译作分享

译者：黄力文

Jeffrey Bland博士是国际公认的“功能医学之父”，营养医学的领导者。他是功能医学研究所（IFM）的联合创始人，也是IFM董事会的名誉主席。他在2014年所撰写的《The Disease Delusion: Conquering the Causes of Chronic Illness for a Healthier, Longer,and Happier Life》一书，是功能医学针对慢性病的必读书目。本文是他发表在2018年Integrative Medicine上发表的一篇与抗衰老有关的综述，提出了年龄是慢病的可调整风险因素这一观点，现与读者分享。限于篇幅及原著版权关系，本文选译了其中核心章节，读者如对原文有兴趣，欢迎联系 jasonlwhuang@qq.com。

 

Age as a Modifiable Risk Factor for Chronic Disease

年龄是慢病的可改变风险因素

by Jeffry S. Bland.

Bland, J. S. (2018). Age as a modifiable risk factor for chronic disease. Integrative Medicine: A Clinician's Journal, 17(4), 16.

 

年龄和慢性疾病（以下简称慢病）之间的联系一直是一个生物学之谜。然而，过去10年来，这方面的研究取得了重大进展——即个性化生活方式医学的应用，使得大家认识到年龄极有可能是这些疾病中一个可改变的风险因素。

 

Biological Aging

生物衰老

一段时间以来，人们都认为实际年龄是诸多慢病的独立风险因子【1】，但直到最近的科学发现证实：这并不是直接的因果关系。实际上，有许多人非常年轻的时候就出现了各种慢病，相反许多老年人却没有任何慢病迹象。年龄和疾病的联系似乎是不确定的。能解释这一现象的就是生物年龄，而不是实际年龄，才是与慢病发病率增加的密切相关因素【2】。

南加州大学（University of Southern California）伦纳德·戴维斯老年学院（Leonard Davis School of Gerontology）凯莱布·芬奇（Caleb Finch）教授在今年（2018）发表的一篇题为《年龄只是一个数字》（Age is Just a Number）的文章中指出了这一与年龄有关的事实：随着年龄的增长，裸鼹鼠并没有显示出慢病增加的迹象。这一现象引起了长寿研究人员的极大兴趣【3】。回到本文关注的焦点——人类衰老，所以接下来要解决的问题是：什么是生物衰老以及如何测量它？

 

Biological age

生物年龄

生物年龄与每个人四方面的身体功能相关：身体、代谢、认知和情感，其中每一个机能的关键指标都是可测量的，并可以在复合分析中，用以确定生物年龄。我在这方面的工作始于20世纪80年代，我领导的一个团队在Body Total研究中心对一大群人进行了为期3年的功能性生物年龄测量。我们使用了理查德·霍克希尔德（Richard Hochschild）开发的一种名为H-Scan的系统，该系统测量了生物年龄的12个指标：听觉反应时间、最高可听音调、振动触觉敏感性、视觉反应时间、肌肉运动时间、用力呼气量、肺活量、决策反应时间、决策运动时间、记忆力、交替按钮敲击和视觉调节【4,5,6】。我们将一些与疾病风险和生物年龄相关的代谢标志物也纳入其中，研究个体功能与其实际年龄的关系。我们的结果非常有启发意义，一些45岁的人表现得像65岁，而另一些人70岁却表现得像比他们年轻20年的人。这项工作让我相信，应该有一种潜在的生物学机制可以来解释生物年龄和实际年龄之间的差异。

我的想法受到了我在莱纳斯·鲍林科学与医学研究所（Linus Pauling Institute for Science and Medicine）休假期间接触的研究的影响。我有机会见到了内布拉斯加大学医学院的病理学教授，医学博士德纳姆·哈曼（Denham Harman），他被认为是衰老自由理论（the free- radical theory of aging）之父。1954年，哈曼博士提出假说，生物衰老是细胞功能随着时间的推移而发生的各种有害变化的逐渐累积，由此会增加患病的几率【7】。他认为这些变化背后的基本过程是与细胞代谢、生活方式和环境因素相关的活性自由基的化学反应【8】。我们曾就他的想法和研究进行了多次交谈，有意思的是他本人活到了98岁。

 

The Immunometabolic Regulation of Biological Aging

生物衰老的免疫代谢调节

由于哈曼博士的贡献，衰老的自由基理论打开了一个新的研究领域的大门：评估自由基对细胞功能和生物衰老的影响。自由基可以降低基因组的稳定性；暴露于自由基对基因组DNA的损伤可能导致细胞功能的改变；预期在与更新增加相关的组织（例如免疫系统的细胞）中观察到这种效应。在2017年发表于《细胞生物学杂志》（Journal of Cellular Biology）的一篇文章中，瑞典研究人员纳尔逊·格卡拉（Nelson Gekara）博士指出，免疫细胞的DNA损伤会导致基因组完整性的破坏和细胞中微核的产生【9】。另一个该领域的主要研究人员是Michael Fenech博士，他是（澳大利亚阿德莱德）基因组健康基金会的主任和创始人。1985年，Fenech博士开发了用于评估基因组稳定性变化的微核测试【10】。在随后的30多年里，他撰写了300多篇文章，证明了该测试的临床实用性，并描述了如何将其用于监测与年龄、饮食和生活方式因素有关的免疫细胞基因组的稳定性变化【11】。

多种因素可影响基因组稳定性，包括自由基损伤、表观遗传变异、端粒缩短以及影响免疫代谢功能调节的生活方式和饮食因素等【12】。而细胞衰老（一个与暴露于各种细胞应激源有关的过程）可以开启或关闭调节DNA损伤修复和基因组稳定性的各种细胞过程【13】。从所有这些工作中得出的重要结论是，我们的饮食、生活方式和周围环境是改变细胞压力和细胞老化的重要因素，这也促进了我们对生物衰老过程的认识【14】。

今天的情况如何？最近向前迈出了一大步。对于那些试图解释为什么年龄是所有慢病的独立危险因素的人来说，已经发现了一种非常重要的现象。它被称为不确定潜能克隆造血（CHIP）。CHIP被定义为在没有其他血细胞疾病的人中存在扩增的免疫细胞克隆。它在老年人中很常见，并且与动脉粥样硬化和癌症的风险增加有关。Siddhartha Jaiswal博士主要从事CHIP及其影响的研究。2017年，他与布里格姆妇女医院（Brigham and Women s Hospital）和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的同事发表的数据表明，外周免疫细胞中CHIP水平的增加与人类冠心病风险增加近一倍有关【15】。该团队报告称，免疫细胞中CHIP的形成主要与4个基因的突变有关：DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2。他们发现这些免疫细胞突变的个体与年龄匹配的对照受试者相比，4个基因的冠状动脉钙化程度显著更高。与CHIP发展相关的4个基因的突变可能与暴露于降低基因组稳定性并导致免疫细胞功能受损的因素有关。CHIP的发展程度可以被看作是与生物衰老相关的基本过程，因为它是为什么慢病与年龄相关的重要因素。据观察，CHIP水平较高的老年人，与年轻人和CHIP水平较低的老年人相比，他们的年龄相关的疾病（Age related disease, ARD）发病率较高【16】。

 

How Lifestyle and Diet Can Influence BiologicalAging

生活方式和饮食如何影响生物衰老

下一个问题是显而易见的：有没有什么方法可以降低CHIP，提高基因组稳定性，并改变生物年龄？在2018年《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association, JAMA）上发表的一篇分析文章中，作者丽贝卡·弗尔克尔（Rebecca Voelker）介绍了一些临床试验。这些试验表明，坚持地中海饮食可以减少与年龄相关的功能丧失——她将其描述为“对抗虚弱”（a fight against frailty）【17】（尽管地中海饮食对生物衰老影响背后的机制仍不清晰）。护士健康研究（Nurse Health Study）的一项大规模研究，证明了地中海饮食与端粒长度增加之间的联系【18】。众所周知，免疫细胞中的端粒长度是基因组稳定性和保护免疫系统免受突变损伤的替代标志。我在自己的研究中探索了生物年龄和地中海饮食之间的联系。Deanna Minich博士和我在2008年共同发表的一篇文章中提出，地中海饮食中发现的特定常量营养素、微量营养素和植物化学物质的组合，再加上饮食对微生物组的有利影响（这反过来又能改善免疫功能，防止免疫激活炎症的增加）【19,20】。同年晚些时候，我们的宏蛋白质组学（MetaProteomics）研究团队发表了一项随机试验的结果，该试验首次证明，在地中海饮食中补充已知对免疫系统产生有利影响的特定植物化学物质。炎症信号过程增加了低血糖负荷地中海饮食对代谢综合征和高胆固醇血症患者的临床疗效【21】。

与这一讨论相关的另一个最近的重要研究领域是特定饮食和各种植物营养素对衰老免疫细胞自噬的影响【22】。自噬是真核细胞的部分自我消化以回收受损细胞物质的过程。清除受损的免疫细胞是调节体内免疫和炎症的基础。2016年，大隅良典博士（Yoshinori Ohsumi）因其与自噬基因调控相关的发现而获得诺贝尔生理学或医学奖【23】。自噬可能在干细胞更新和分化以及CHIP调控中发挥重要作用【24,25,26】。在动物模型中，已表明限制热量的饮食程序会增加端粒酶活性并增强自噬，这表明特定的饮食干预可能具有改善免疫细胞功能与生物衰【27】。最近也有报道称，在啮齿类动物模型中，生酮饮食可以延长寿命并减少慢病【28】。当食用生酮饮食时，β-羟基丁酸（一种酮体，已被发现可减少与慢病相关的免疫细胞炎症加剧过程【29】。

瓦尔特·隆戈教授（Valter Longo）是南加州大学长寿研究所所长。在南加州大学再生医学和干细胞研究中心，隆戈教授与他的同事一起证明了模拟禁食饮食可以影响免疫细胞的生成、存活和功能，并减少免疫衰老【30】。这一非凡的工作表明，模拟禁食饮食方案可以促进胰岛β细胞更新，并通过增强干细胞更新和免疫系统调节来逆转动物模型中的糖尿病【31,32】。此外，这表明，周期性应用禁食模拟饮食计划可以促进多系统再生，增强认知功能，并降低许多与年龄相关的慢病发病率【33】。

有证据表明，许多因素可以通过激活溶酶体（控制自噬过程的细胞器）来刺激自噬，这可以对减少干细胞衰老产生积极影响【34】。已证明，植物化学物质白藜芦醇可以在多种细胞类型中激活自噬【35】。最近还表明，抗坏血酸（维生素C）通过其对TET2依赖性和非依赖性机制的影响，在造血干细胞功能的调节中起重要作用。造血干细胞需要非常高水平的抗坏血酸才能正常发挥功能；降低的水平可对这些细胞的活性产生不利影响【36】。

 

In Summary: The Case for Categorizing Age as a Modifiable Risk Factor

总结：将年龄归类为可改变的风险因素的案例

总体而言，我们正在见证对生物学方面有关衰老的新认知，以及饮食、生活方式和环境可能以高度个性化的方式影响这一过程的机制。我们正开始开发一种通过测量各种身体、代谢、认知和情感功能来确定生物年龄的方法，用于评估与生物年龄增加相关过程的最新诊断工具，如Fenech博士的微核试验，以及测定端粒长度的方法，都是这方面重要进展。此外，可以使干细胞更新并“返老还童”，以及减少炎症和线粒体功能障碍的治疗性饮食计划，又为管理生物衰老相关的状况打开了新的大门【37】。令人兴奋的是，营养学研究领域超越了对卡路里的关注，认识到各种饮食成分可以对调节生物年龄相关功能的细胞信号传导过程有显著影响【38】。最后，围绕CHIP和免疫细胞分析有了令人兴奋的发现——这些代表了识别与年龄相关的疾病风险的机会，更重要的是，它们是生物识别工具，可用于监测个性化生活方式能否成功减少与年龄相关的慢病。

 

Reference

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