视频课件资料请关注微信公众号：功能医学医生

 

作者言：

今天与大家分享功能基因和心血管疾病的营养干预系列第一期，本系列共4期。

 

一．营养基因组学及功能基因

1. 营养基因组学及功能基因的概念

功能基因的研究背景是营养基因组学：

• 营养基因组学主要研究营养素和植物化学物质对机体基因的转录、翻译表达及代谢机理的科学。

• 以分子生物学技术为基础，应用DNA芯片、蛋白质组学等技术阐明营养素与基因的相互作用。

• 目前主要研究营养素和食物化学物质在人体中的分子生物学过程产生的效应及其效应对人体基因的转录、翻译表达及代谢机制的影响，其可能的应用范围包括营养素作用的分子机制、营养素的人体需要量、个体食谱的制定以及食品安全等，其强调对个体的作用。

• 是继药物之后源于人类基因组计划的个体化治疗的第二次浪潮。营养基因组学所涉及的学科有营养学、分子生物学、基因组学、生物化学、生物信息学等，是基于多学科的边缘学科。

营养基因组学研究重点研究的是功能基因。​在功能基因的环节上，不同个体的基因有差异性，因此，不同个体的营养、化学物质通过基因将表达出不同的结果。功能基因修复的最终目的是改善营养化学反应、改变基因表达结果。即：功能基因影响健康的方式是具有表达性的，当基因表达时才会影响健康。

 

2. 功能基因支持的原理和思路

图（1）功能基因支持的原理和思路

功能基因是染色体的蛋白片段之一，也称为酶。酶在某些辅酶的作用下会产生新的代谢物质。某个染色体的片段变异，即：基因变异，会影响对应酶的活性增加或者减弱，导致新的代谢物质的减少或者增加，该过程称为基因的表达。反之，酶的变异没有导致新的代谢物质的减少或者增多，则代表该基因未变异或基因的变异未表达。

例如：在临床实践中，β-胡萝卜素加氧酶1（BCMO1 或Beta-Carotene Oxygenase 1）的变异比例较高，约有40%-50%的患者群体有不同程度的变异。β-胡萝卜素加氧酶主要作用是将β-胡萝卜素转化为维生素A。该酶的变异会导致维生素A的缺乏。因此可以通过检测维生素A是否减少来判断该基因的变异是否表达。

经过研究，基因的表达性会受到三大因素影响：营养因素、生活方式的因素、环境因素。

营养缺乏：多数基因需要辅酶来实现代谢，例如：谷胱甘肽还原酶的辅酶是硒。硒缺乏会直接影响该酶的活性。

生活方式：运动可以激活多种健康基因的表达，抑制多种不健康基因的表达，例如：运动可以增加SIRT 1 基因功能，增加AMPK基因活性，促进细胞自噬。

环境因素：从遗传表观学的角度，环境因素对有遗传趋势的个体的影响被扩大的。

以上因素不仅影响基因的表达，同时影响基因的变异。基因的本能是复制，当环境条件不理想，基因复制的唯一方式是通过变异。而长期的环境毒素及长期不良的生活方式和饮食习惯造成个体的基因不断变异，通过遗传，传给下一代。

 

3. 功能基因和功能医学的关系

首先，功能基因是功能医学诊断的手段之一，为功能医学的病因循证开辟新思路。

第二，功能基因的变异多数可以通过功能医学检测得以验证，同时能对检测指标做进一步分析。

其次，基因变异常与功能医学的问诊中的症状，家族史等有关，例如：BH4基因主导脑神经物质代谢，BH4基因变异会导致睡眠、情绪、功能等障碍，

最后，功能基因为功能医学的精准干预提供有力的证据。

例如：维生素D缺乏可能由阳光造势不足造成，也可能由维生素D受体基因变异造成。针对两者进行维生素D的补充时使用剂量是不同的，因此需要通过功能基因检测为精准治疗提供依据；再如，叶酸的缺乏需要查明是由蛋氨酸循环障碍、甲基化问题或是叶酸受体问题引起，在选择叶酸、甲基叶酸或非甲基叶酸时有依据的进行精准治疗；同样，B12缺乏时需检测是有甲基B12引起，或是B12的其他代谢基因变异造成，从而决定使用羟钴胺素、甲钴胺素或是腺苷钴胺素来进行治疗。

 

二．功能基因和心血管疾病的关系

1. 脂质代谢，血栓素及激活后正常T细胞表达和分泌调节因子（RANTES）

1.1 磷脂酶A2（PLA2）的代谢和血栓素

图（2）磷脂酶PLA2的代谢和血栓素

如图（2）所示，脂质代谢的基因之一，磷脂酶A2（PLA2），催化膜磷脂释放花生四烯酸（AA）。AA在环氧合酶（COX）的作用下转化为前列腺素类Series2，再由前列腺素内过氧化物合成酶催化产生前列腺素H2（PGH2）。后者产生血栓素（A2），激活血小板，从而产生激活后正常T细胞表达和分泌调节因子（RANTES），此过程为PLA2的正常代谢途径。

PLA2的代谢过程中，PGH2还可通过前列环素I2（PGI2）基因形成前列腺素E2（PGE2，促进局部血管扩张）及PGI2，后者可舒张血管，对心血管疾病产生积极作用。下文将详述FAD基因的代谢途径。

1.2 长链脂肪酸代谢和血栓素：

图（3）长链脂肪酸代谢和血栓素

如图（3）左图所示，Omega-3及Omega-6主要通过脂肪酸去饱和酶2（FADS2）、脂肪酸去饱和酶1（FADS1），及长链脂肪酸延长酶2（ELOVLS2）进行代谢，分别生成EPA、DHA，及花生四烯酸。

EPA和DHA在代谢过程中产生抗炎保护因子（Protectins & Resolvins），抑制血小板凝聚，即：常识所知的鱼油的抗炎作用。当FADS2及FADS1基因变异时，会导致EPA和DHA生成减少，同时导致抗炎保护因子减少。

• FADS2基因的使用倾向

第一，Omega-3及Omega-6共同竞争FADS2作为第一步代谢，Omega-6过多会耗竭FADS2，导致Omega-3的代谢减弱。传统认为Omega-3与Omega-6的比例3:1~5:1可维持正常代谢，而根据Mariam Makhoul建议，当该比例为20:1，对人体健康更有益。

第二，EPA需要通过FADS2和ELOVL2转化为DHA，同时产生抗炎保护因子，从而抑制血栓素，减少血小板凝聚及粘附，防止血小板凝块及动脉粥样硬化。

• FADS2基因的突变率

图（4）FADS2基因的突变率

如图（4）列表所示，第一组高血压病人基因，FADS1、FADS2基因基本属于杂合子变异，红色箭头显示功能下降明显；第二组高血压和癌症病人的FADS1、FADS2基因基本属于纯合子；第三组非高血压基本无变异。基因变异率从上图可以看到 杂合子变异率达到40%左右，纯合子接近20%，所以高变异率低基因对心血管疾病的影响是值得进一步关注和干预的。

1.3 RANTES对血小板的作用

激活后正常T细胞表达和分泌调节因子（RANTES）是一种由血小板分泌的趋化因子，主要在流动条件下被激活，与血小板表达的P-选择素（CD62P）相互作用，介导单核细胞/巨噬细胞浸润和/或导致动脉粥样硬化病变：

第一，RANTES可固定于活化的微血管或主动脉内皮细胞表面，与血小板-单核细胞相互作用可导致血小板衍生更多RANTES并沉积于单核细胞表面及早期动脉粥样硬化内皮。

第二，RANTES活化血小板，并触发促炎细胞募集，包括单核细胞和T细胞。

综上，RANTES在动脉粥样硬化形成中起特殊作用：其沉积是活化血小板并支持和维持导致动脉粥样硬化的单核细胞募集的主要机制。

• RANTES相关基因代谢

图（5）RANTES相关基因代谢

前文所述RANTES产生的第一条途径是通过PLA2代谢产生。

如图（5）所示，RANTES产生的第二条途径是通过肿瘤坏死因子（TNF）刺激核因子kB（Nf-kB）使环氧化酶-2（COX2）基因表达，激活血小板，从而生成RANTES。另外，COX2与肥大细胞相互刺激产生组胺，导致产生更多RANTES。

RANTES产生的第三条途径是通过一氧化氮（NO）的代谢。诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）会刺激RANTES激活血小板，激活的血小板使iNOS表达，产生更多RANTES。

（本系列将详述一氧化氮的代谢与心血管疾病的关系）。

 

2. 一氧化氮偶联及过氧亚硝酸盐

2.1 一氧化氮的存在形式

• 一氧化氮合酶-1（NOS1）---nNOS

有助于突触传递，主要存在于跨神经之间称为突触的间隙及周围神经，主导大脑的神经信息处理，学习和记忆，有控制体温、调节食物摄入、控制睡眠-觉醒周期、调节激素释放、保护神经等功能。临床中可见nNOS基因变异与情绪障碍及大脑退行性疾病有关。

• 诱导型一氧化氮合酶-2（NOS2）---iNOS

可产生极高浓度的NO，部分目的为杀死细菌。NOS2/iNOS需要由伤口、组织损伤、缺氧、细菌感染等必要条件诱导，经过数小时后激活。过多的iNOS可引起炎症，炎症是心血管疾病的重要因素之一。

• 内皮一氧化氮合酶-3（NOS3）---eNOS

有eNOS产生的NO可扩张血管，维持血管的直径，从而使组织（皮肤、肌肉、神经及骨骼）的灌注保持在最佳水平。此外，eNOS介导的NO会导致血管生成，及新血管的生长，对于治愈皮肤表面的溃疡或伤口尤其重要。

2.2 一氧化氮在心血管方面的功效

图（6）一氧化氮在心血管方面的功效

如图（6）所示，一氧化氮在心血管方面有多重功效，在对心血管疾病的防治中至关重要。

2.3 一氧化氮偶联及一氧化氮合酶脱偶联

图（7）一氧化氮偶联

如图（7）所示，NO是由底物L-精氨酸（Arginine）及分子氧（O2）在NOS家族的催化下，由四氢生物喋呤（BH4）、还原型烟酰胺腺嘌呤二磷酸（NADPH）、血红素、黄素单核苷酸（FMN）、及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）等辅因子共同作用产生，并生成L-瓜氨酸（Citrulline）。

其中， BH4在正常条件下通过三磷酸鸟苷（GTP）合成， GTP环水解酶（GTPCH）催化BH4，再由二氢叶酸还原酶（DHFR）介导二氢生物蝶呤（BH2）生成BH4，BH4受氧化应激影响可逆转为BH2，形成循环。因此，人体产生充足的NO需要足量BH4，同时NO的产生也受二氢甲基叶酸或甲基化及氧化应激的影响。以上反应过程称为一氧化氮偶联。

当产生NO的条件不足，例如：缺少某些辅因子时，造成NOS与底物及辅因子脱节，使NOS产生超氧阴离子（O2-）及活性氧（ROS），而不再产生NO，导致NO的生物利用度下降及氧化应激增加，此现象称为一氧化氮合酶脱偶联。

当一氧化氮合酶脱偶联发生时，产生的O2-与NO反应，形成过氧亚硝酸盐（ONOO-）。ONOO-作为氧化应激因子之一刺激BH4更多的转化为BH2。BH2逐渐占据主导地位，直接抑制一氧化氮偶联并进一步促使一氧化氮脱偶联。多数心血管疾病是由于一氧化氮合酶脱偶联造成NO不足所导致。

2.4 一氧化氮的基因形式

NOS2/iNOS是一种在内皮、上皮及炎症细胞中显著表达的酶，以负面方式导致长期炎症，过度表达模式与长期炎症有关。

细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、干扰素γ、脂多糖（LPS）、环境毒素、重金属、体内组胺、电磁场（EMF）、酒精、面筋等皆可诱导并增加NOS2/iNOS活性，导致NOS2/iNOS基因变异增强。

 

未完待续：

下一期将继续分享NOS2/iNOS基因变异案例。

 

下期预告：

二．功能基因与心血管疾病的关系

……

3. 肾素血管紧张素

4. 甲基化循环和同型半胱氨酸

5. MTOR和血管粥样硬化

 

作者简介：

 

本公众号发布内容未经书面允许不得擅自转载及使用

公众号、报刊转载请联系授权：yannayin@fmchina.org

商务合作请联系：hugh@fmchina.org

欲了解更多：http://fmchina.org

相关信息请登录：http://edu.idhealth.cn/