功能医学专业分享|代谢综合征与恶性肿瘤（上）

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作者言：

今天一起来学习代谢综合征与恶性肿瘤的关系。

一. 肿瘤与代谢综合征流行病学调查

1. 肿瘤流行病学

世界卫生组织下属国际癌症研究机构，于2018年发布权威消息：

• 2018年全球有1810万癌症新发病例（男性950万，女性860万）及960万癌症死亡病例（男性540万，女性420万）

• 新增1810万癌症病例中，亚洲占近50%；960万癌症死亡患者中，亚洲占近70%

• 中国无论新发病例还是死亡病例，两者各占亚洲总病例的50%，与中国人口基数正相关

图（1）中国肿瘤流行病学分布地图

如图（1）所示，以中国地理学概念划分，由北起黑河，南至腾冲的胡焕庸线分割，其右侧发病率高，发病率与人口密度相符，且经济发达地区尤为严重。

2. 全球肿瘤发病特点

无论是发达国家还是发展中国家，男性发病率第一为肺癌；女性发病率第一为乳腺癌：

• 男性中：肺癌发病率为31.5%，死亡率为27.1%

• 女性中：乳腺癌发病率为46.3%，死亡率为13.0%

• 在发达国家中，女性结肠、直肠癌是排名第二的常见癌症；而在发展中国家中，排名第二的常见癌症：女性宫颈癌，被认为是由落后卫生条件下导致的恶性肿瘤

3. 代谢综合征与恶性肿瘤

现代生活习惯、饮食习惯在近三、四十年间变化极大。从相对较少的肿瘤发病率到现在恶性肿瘤的发病规模及种类皆发生显著改变。以肥胖、高血压、高血脂为特征的集合性暴露，成为诱发癌症的高危因素。而代谢综合征（Metabolic Syndrome, MS）是肥胖、脂质代谢异常、高血压、高血糖/2型糖尿病等代谢异常相关疾病的总称，是由于胰岛素抵抗（IR）引发高胰岛素血症进而产生一系列可导致动脉粥样硬化的代谢性障碍问题。越来越多的研究证实，多种恶性肿瘤的发生皆与MS有关。

3.1 MS流行病学现状

目前MS在全球的平均发病率为13.61%，在中国的发病率为14%-18%，明显高于平均值。有研究证明在同等的饮食下，亚洲人比欧美人更易患MS。有一项调查显示，北美一支皮马族印第安人其体质与亚洲人相似。但由于战后饮食及生活习惯的彻底改变，该族群中罹患糖尿病的比例高达53%，而生活在与之相邻的墨西哥地区皮马印族第安人却没有如此高的发病率。

3.2 MS发病机制

图（2）代谢综合征发病机制

 

图（3）造成代谢综合征的危险因素

如图（2）所示，代谢综合征生理性指标的变化潜伏时间长，而导致生理性指标失常的危险因素存在时间则更早。如图（3）所示，功能医学的方法及目的是找到造成MS的底层因素，进而精准地进行干预。

3.3 MS的体征及检查异常

识别MS，在查体方面须注意，超重及腹部肥胖者患病风险高；在临床检查方面，则须注意例如：

• 致动脉粥样硬化血脂异常：高甘油三酯（TG）血症及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降

• 高血压

• 胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常

• 临床监测：微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态（C-反应蛋白，CRP）增高及促血栓状态（纤维蛋白原增高及纤溶酶原抑制物-1，PAI-1）增高

以上检查异常指标越多，患MS的可能性越大。

3.4 MS的诊断

符合以下3项者即可诊断为MS：

• 腹部肥胖：男性腰围＞90cm、女性腰围＞85cm

• TG≥1.7 mmol/L

• HDL-C＜1.04 mmol/L

• 血压≥130/85 mmHg

• 空腹血糖≥6.1 mmol/L、餐后2h血糖≥7.8 mmol/L或有糖尿病史

在多项有关MS的荟萃分析评估中指出，伴有MS的人群，患有结直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胰腺癌、绝经后乳腺癌等恶性肿瘤的风险高于正常人群83%，且病死率普遍较高。

二. 代谢综合征与恶性肿瘤相关生理机制

图（4）

图（5）肥胖导致的癌症风险

研究表明，腰围或BMI的增加能显著增加乳腺癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌等多种类型肿瘤的发病风险，如图（5）所示。肥胖导致男性恶性肿瘤的发病率平均增加14%，而女性发病率平均增加20%。

临床中，肥胖会干扰全身性癌症治疗的有效实施，例如：对于药物进入人体之后，动力学改变特点较难判断并控制，用药量偏大，且副作用随药量而增大。对于需要手术切除的患者，肥胖是癌症幸存者伤口愈合不良、术后感染及淋巴水肿的危险因素之一，也是癌症幸存者共病（例如：心脏病、脑血管病及糖尿病）发展的危险因素之一。有证据显示，肥胖患者的预后与转归较差，对于治疗的正向反应低于常人，并可能增加罹患第二种恶性肿瘤及合并症的风险。临床中，常见肥胖女性罹患宫颈癌同时伴有肾癌的病例。

美国临床肿瘤学会进行82项研究荟萃分析，包括超过200,000名乳腺癌患者，结果显示，在乳腺癌诊断时肥胖的绝经前妇女死亡率增加75%，而乳腺癌诊断时肥胖的绝经后妇女死亡率增加34%。肥胖男性在诊断前列腺癌时更易患生物性侵袭性前列腺癌，更易患晚期疾病。而体重指数≥35，可能与结肠癌复发及死亡率增加有关。

肥胖状态产生促炎性内分泌环境，改变大量致炎性介质，因此改变脂肪细胞、免疫细胞及上皮细胞之间的信号传导，导致脂肪组织巨噬细胞过度活化及与致癌相关化合物上调，造成为致癌的环境。肥胖与多种免疫细胞（包括树突状细胞、自然杀伤细胞及T细胞）的缺陷有关。在某种程度上，归因于瘦素受体在免疫细胞上的表达及肥胖状态下瘦素信号的上调。

图（6）脂肪组织—内分泌器官

如图（6）所示，脂肪细胞能够产生多种细胞因子及荷尔蒙类物质（例如：性激素、皮质激素、瘦素），及多种致癌因子（例如：白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等），因此脂肪组织可被视作内分泌器官。

图（7）脂肪细胞作为内分泌细胞

如图（7）所示，脂肪细胞产生的大量因子会直接、间接地参与体内代谢，例如：脂类代谢、糖代谢；参与心血管方面的调控及对血压的调控；同时参与免疫活性的调节。而过量的因子及功能失衡会导致疾病的发生，其中最易导致代谢性疾病的发生。

图（8）正常脂肪组织与肥胖脂肪组织

应当明确的是腹部堆积的脂肪，不是正常脂肪组织。如图（8）所示，正常脂肪组织排列有序，血液供应良好，是畅通且抗炎的环境。而肥胖脂肪组织中，大量堆砌的脂肪由于缺氧坏死，进而形成某种形如冠状的结构。该结构会产生大量致炎性介质，例如：白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、环氧核酶及前列腺素-2等致癌性因子。

图（9）肌肉及脂肪对自然杀伤细胞的作用

如图（9）所示，肌肉对于免疫细胞的作用与肥胖脂肪对其的作用相反。例如：肌肉对于自然杀伤细胞有加强作用，而脂肪则对其有钝化作用，且两者相互有拮抗作用。

2. 肿瘤微环境代谢

脂类代谢障碍会导致体内环境发生改变。例如：当树突状细胞发现大量脂类物质堆积时，会无差别吞噬该类物质，造成其成熟度不良，无法激活下游的辅助T细胞及自然杀伤细胞，并产生抑制性的T细胞，从而导致整体免疫功能下降，对抗肿瘤免疫起到负调控作用。

功能医学评估脂肪酸代谢 

脂肪酸代谢最有效的途径是通过线粒体中的β-氧化产生能量ATP。在该代谢过程中，必须通过充足的肉碱及维生素B2，使脂肪酸顺利跨膜进入线粒体当中。一旦缺乏肉碱及维生素B2，脂肪酸无法顺利进入线粒体，从而留在细胞质中通过非正常途径α-氧化的方式进行代谢，同时产生中间代谢产物，例如：己二酸、辛二酸，乙基丙二酸等有害身体健康的物质。

功能医学检测中的尿液有机酸代谢，可以通过检测以上中间代谢产物的指标判断脂肪酸代谢是否正常。当检测结果发现有过高的己二酸、辛二酸或乙基丙二酸等，表示脂肪酸的氧化不完全。根据检测结果针对性的寻找诱因，给予关键性营养素补充，使其完成正常的代谢通路。

己二酸、辛二酸过高的干预方案：

• L-肉碱：500-1000mg TID

• 服用甲状腺药物患者禁用

• 维生素B2:100mg BID

• L-赖氨酸（如果低），1000mgQD-TID—是肉碱前体

• 其他涉及肉碱代谢的营养素

• 确保优化蛋白摄入、消化、吸收

以上为针对性的功能性营养素干预方案，使其线粒体代谢的非正常状态得到营养支持并改善。

3. 胰岛素抵抗与癌症

体内产生过多胰岛素可以维持血糖处于正常状态的假象，但测得血中高胰岛素水平，则意味着胰岛素抵抗的出现。糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖的根本原因即为胰岛素抵抗（IR）。IR是MS的中心环节。

胰岛素抵抗（IR）

• 机体对胰岛素敏感性下降

• 胰岛素降血糖的能力降低

• 身体组织对葡萄糖的利用障碍

胰岛素可通过强有效的有丝分裂原--胰岛素样生长因子-1（IGF-1）直接或间接地影响肿瘤的发生。肿瘤的侵袭生长需要建立新生的毛细血管网，而IGF-1可以增加血管表皮生长因子（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）等，促使新生血管网迅速增加，血管内皮增殖加快，导致肿瘤的进展加快。此外，IGF-1可同时抑制肿瘤凋亡，进退间导致肿瘤发展更加迅速。

IGF-1与肿瘤的作用机制：

• 抗凋亡

• 促肿瘤浸润

• 促血管生成：上调血管内皮因子（VEGF）

  √ VEGF升高血管尤其是微小血管的渗透性，是血浆大分子外渗并沉积在血管外的基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营

  √ VEGF是目前最强的血管渗透剂，比组胺大5万倍

  √ VEGF是一种高度特异的血管内皮细胞分裂增殖和血管构建作用

图（10）抗血管生成食物和营养素-1

图（11）抗血管生成食物和营养素-2

功能医学医生建议增加抗血管生成的食物或营养素的补充以抑制肿瘤的发生与发展。如图（10）、图（11）所示，许多植物的成分有多重功效，例如：白藜芦醇、绿茶提取物等，可同时抑制VEGF、EGFR及血小板衍生生长因子（PDGF），其更多作用目前仍在进一步研究当中。另外，有体外实验显示，与对照组相比，一种在啤酒花中提取的纯天然物质：THIAA，有极强的对抗血管生成的作用。

未完待续：

下一期，将继续分享关于代谢综合征的功能医学评估及功能医学思维指导下的干预。

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