本文内容由Club研究室出品,作者程医生,fmchina/education转载 

做为妇科内分泌医生,每天都会与快绝经的、绝经的、绝经以后的女性打交道。刚开始的时候,注意力主要集中在如何诊断绝经,六项性激素指标,如何快速读懂并判断出是否还会有月经出血,实在是一件让人头大的事情。我的导师英语很好,总是推荐我很多题目带有“hot flushes”的文献,可惜被我搁置一旁,那个时候的我还在集中精力对付激素替代治疗的方案。
第一次认真领悟潮热是在一次交流会议上,有一位学者认真讲述了关于潮热的机制。彼时我已经能够意识到潮热是绝经的起点,以及如何准确的判断潮热,但是从没有认真思考发病机制。也就是从那个时候开始,我意识到围绝经期与绝经期其实是女性全身打破旧的平衡状态,建立新的平衡状态的过程,这是一个重要的重塑健康的过程,在这个过程中,各种疾病隐患潜伏其中,形成对医者的重重考验。比如:最早出现的症状—潮热

女性在绝经前后一段时间因卵巢功能衰退,身体出现一系列变化中最典型的临床症状,现在被称为血管舒缩功能紊乱(vasomotor symptoms, VMS),包括潮热(hot flushes, HF)、潮红(rubeosis)、及出汗(sweating)。

潮热(hot flushes, HF)预示着卵巢功能衰退的开始。最早期,症状轻微偶发容易忽视。潮热受外界环境影响大,在冬季症状轻微,在夏季会加重,因此夏季围绝经女性就医增多。随着卵巢衰退加速,潮热症状发作频繁,甚至影响正常生活。大约84%的围绝经期女性出现潮热现象,其中30%症状严重(1)。有研究显示, 50-75%女性症状持续1年,大约25-50%女性症状可持续5年,最终有10-15%女性症状持续10年以上。国外大型研究甚至发现,70岁以上女性仍有11-20%存在潮热现象。

 

在针对绝经期的研究中,潮热(hot flushes)是最早引起关注的症状。典型表现为:突然发生的上半身发热,皮肤呈现弥散性或片状发红,伴有汗出。汗蒸发后由于带走皮肤热量,又会导致湿冷、畏寒的感觉,严重的甚至出现寒战。如此忽来忽去的反复发作,如潮水般,被称为潮热,或者轰热。

潮热属于机体的一种主观感受,但会伴随有客观表现,如心悸、焦虑、易怒等。每次发作持续时间短至几秒,长至数分钟。发作频率可数分钟1次或数月1次不等。以夜间发作严重和频繁,可严重干扰睡眠和影响精神状态(2)。

在目前已知的针对围绝经期症状的评估量表中,潮热评分权重占比最高。以国内改良Kupperman评分体系为例,潮热出汗评分权重为4,评分方法是平均每天发作频次<3次为1分,平均每天发作频次3—9次为2分,平均每天发作频次≥10次为3分。其中3分为最高分。在Kupperman评分体系中共13项内容,每项内容权重不同,经过权重配比计算以后获得总分,总分0—6分为可接受,6—15分则进入症状轻度范围,需要引起关注。由此可见,单纯潮热频次高发就可进入引起关注的人群了。

到目前为止关于潮热的机制仍不明确,公认的结论是:卵巢功能衰竭以后雌激素波动下降,是引发潮热的基础原因。在这里需要强调的是雌激素波动下降,因为单纯低雌激素水平并不一定出现潮热现象,只有在雌激素发生波动性下降时,才会出现这一现象。

但是,雌激素波动下降触发了哪些生理功能导致潮热出现仍存在争议,相对公认的发生机制包括:

  1. 核心体温调控失衡

    从1995年开始提出至今,这个理论一直备受关注。下丘脑体温调节中枢位于下丘脑前部视前区(preoptic anterior hypothalamus, POAH),存在对温度敏感的热敏神经元。体温调控类似恒温器,其中热阈值与冷阈值之间的范围称为体温调节带。体温位于体温调节带内,调节中枢不会干涉,如果超出调节带范围,调节中枢会诱发产热和散热的机体反应。       

    研究认为,女性雌激素可作用于体温调节中枢,从而将体温调节带扩大。卵巢功能衰退后雌激素水平下降,体温调节带变窄,表现为热敏神经元活动性提高,冷敏神经元活动性下降,散热过程频繁触发,导致潮热出现(2)。

  2. 肾上腺素/去甲肾上腺素失衡       正常情况下,去甲肾上腺素分泌可引发外周血管收缩,一般来说由交感神经传出冲动引起的血管收缩以皮肤最强烈。在中枢系统中去甲肾上腺素神经元上存在雌激素受体,因此其分泌功能也受到雌激素调控。       女性进入围绝经期,雌激素水平下降,合成儿茶酚胺的限速酶活性增加,儿茶酚胺转化率升高,导致中枢性去甲肾上腺素能神经元活性增加,去甲肾上腺素神经递质分泌增多,导致潮热出现。临床研究证实,应用去甲肾上腺再摄取抑制剂能够有效改善潮热症状(1-2)。

  3. 5-羟色胺(serotonin, 5-HT)受体功能失衡       5-羟色胺属于单胺类中枢神经递质,在体温调节中枢起重要作用,还参与情绪生理反应、睡眠发生、性腺轴功能调节。5-羟色胺不能透过血脑屏障,脑内的5-羟色胺必须在神经元内合成。已经发现5-羟色胺存在14种受体亚型,其中与体温相关的受体主要是5-HT1A、5-HT2A,其中5-HT2A受体具有升温效应,5-HT1A受体与降温散热有关。

    有学者推测,雌激素水平降低或波动影响了5-羟色胺受体系统的功能,使5-HT1A和5-HT2A受体平衡破坏,引起体温调节中枢不稳定(1)。还有研究认为,5-羟色胺系统与GnRH神经元、交感神经系统及体温调节中枢密切相关,5-羟色胺系统促进了GnRH神经元兴奋,导致潮热发生。

  4. β-内啡肽(β-endorphin, β-EP) 失衡       β-内啡肽属于阿片样肽类神经递质,在下丘脑含量丰富,对下丘脑GnRH释放有明显的抑制作用。有研究发现,围绝经期潮热女性外周血内啡肽含量低于正常水平(2)。

  5. 降钙素基因相关肽( calcitonin gene – related peptide, CGRP)失衡       降钙素基因相关肽由甲状旁腺分泌,是感觉神经的主要递质,在人脑组织中广泛分布受体,其中下丘脑最丰富。降钙素基因相关肽主要由神经元细胞合成,随外周血广泛分布于心血管组织,是已知舒血管作用最强的物质,尤其对皮肤血管。研究显示,神经末梢降钙素基因相关肽的过度分泌和过度反应与潮热有关(2)。

  6. 性激素调节系统紊乱       进入围绝经期女性,FSH、LH水平升高,雌、孕激素释放减少。研究同样发现,绝经女性潮热发作时常伴有LH脉冲,症状程度与LH峰值高度呈正相关(1)。

流行病学研究显示,潮热的发生受到地域、种族、文化背景的影响,西方国家潮热发生率远高于中国女性,非裔女性较白种女性更易发生。在一项针对16065名40-55岁女性所做的大型研究发现,46%黑人女性发生血管舒缩症状,白人女性为31%,中国女性为21%(4)。另外,吸烟、饮酒人群中潮热症状显著。体重指数≥27、缺乏运动、社会经济条件差、环境温度都是潮热风险因素。诱发因素包括:焦虑、精神紧张、咖啡因、酒精。有经前期症状女性也容易发生潮热。
潮热引发的最大影响是睡眠质量下降,其它的影响主要是心血管疾病。有队列研究表明,潮热与主动脉钙化有关,是心血管疾病的高危因素(1-2)。潮热还有可能影响骨代谢,引发骨密度下降(4)。

 

  1. 卵巢功能评估和绝经症状评估

  2. 甲状腺功能评估

  3. 血糖代谢能力评估

  4. 脂代谢能力评估

  5. 营养状况评估

  6. 相关基因组学检测

  7. 情绪荷尔蒙检测

从上面的介绍当中可以看到,潮热的发生是雌激素下降的结果,雌激素水平下降是原因,导致了神经调节系统中包括肾上腺素在内的各个神经递质失衡,诱发因素包括压力、情绪、饮食、运动诸多方面。因此,干预方式包括:

1)生活方式干预

  • 饮食:低脂肪、高纤维饮食,每周进食2次深海鱼,限制甜食,避免酒精、吸烟、和咖啡类饮料。尽可能在家中进食自己烹饪的有机食品。

  • 运动:维持一定量的有氧运动

  • 情绪:减压和心理支持,通过课程辅导或瑜伽等方式,避免焦虑情绪

  • 体重管理:控制或降低体重,特别是降低体脂

2)药物干预

  • 激素替代治疗:对于60岁以内且绝经10年内的女性,如果没有治疗禁忌症,激素替代治疗是对绝经女性机体健康最好的保护方案,特别适用于中重度症状女性。药物选择和治疗剂量原则为个性化原则,治疗方案中尤其要注意关于孕激素的使用,正确的选择孕激素是对子宫内膜和乳腺的最佳保护。

  • 神经调节药物:5-羟色胺再摄取抑制剂、抗焦虑药、镇静剂、植物神经调节剂等也对潮热的控制有很好的作用。

3)非药物干预(3-4)     

非药物干预一直都存在争议,至今没有取得一致的结论,但是对于不能接受激素替代治疗的女性、以及围绝经早期症状轻微的女性,不失为一种可以选择的方式。同样需要强调的是:干预方案注重个性化原则,根据个人情况定制。可选择的营养成分包括:

  • 大豆异黄酮:大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次级代谢产物。由于是从植物中提取,与雌激素有相似结构,因此称为植物雌激素。研究显示,植物雌激素具有与雌激素受体结合的能力,通过与这些受体结合,植物雌激素可以阻断血循环中的雌激素进入细胞。大豆异黄酮是具有雌激素活性的植物雌激素,但作用仅是人体雌激素的1/1000或更少,因此大豆异黄酮对体内雌激素的阻断,将降低体内总雌激素作用,有助于减少过量雌激素对身体的副作用或毒性;而且,在雌激素不足的情况下(如在绝经期)使用也是有益的,因为它可以作用于雌激素受体,发挥雌激素作用。甲状腺功能减低的女性,最好避免使用极高剂量异黄酮。

  • 啤酒花中提取的黄酮类物:啤酒花是指蛇麻草顶上的花簇,以其在啤酒中的应用而闻名,在国外,啤酒花也被用于治疗各种疾病,包括失眠。啤酒花被认为具有解痉功能,可以帮助减少肌肉紧张,促进放松。有其他证据表明,啤酒花可能有助于缓解潮热和其他更年期症状。剂量:处方5:1乙醇提取物,1-1/2滴管,睡前30-60分钟服用。

  • 黑升麻:黑升麻具有雌激素样活性,选择性降低血清中黄体生成激素(LH)浓度,并增强雌激素效应。黑升麻的植物雌激素效应和降低LH作用可以缓解常见绝经期不适症状,如热潮红、抑郁、阴道干燥等,并对神经系统有很好的镇定效果。黑升麻的这种作用独立于其类生殖激素作用,对绝经或经前症候群人群,缓解神经紧张和焦虑很有帮助。

  • 月见草:月见草油是γ-亚麻酸(GLA)的直接来源,月见草提供约10%GLA,来自月见草油的GLA可以转化成前列腺素系列1,前列腺素系列1有强大抗炎作用。月见草油500-6000 mg /天,或GLA 50-600mg/天。

  • 圣约翰草:是天然草药,有抗抑郁剂作用。最近研究表明,圣约翰草抑制5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的能力,可能是抗抑郁作用的最主要原因。也有人   提出,圣约翰草可以抑制白介素-6产生,白介素-6是与抑郁症相关的化合物。

  • 此外,国外功能医学医生也应用:银杏、玛咖、ω-3维生素、微量元素、辅酶Q10等功能性营养素改善微循环,提升线粒体能量代谢水平,这种全身综合调理方式对缓解潮热也有帮助。

4)中医治疗   

中草药、针灸等,也是目前获得认可的比较好的缓解潮热的有效方法。

 

总之,学习认识潮热,让我清晰的了解了卵巢衰退的状态和程度;学会控制潮热,让我懂得了如何帮助步入绝经状态的女性,让她们能够轻松开启重塑健康、建立机体新平衡之门。 

 

参考文献:

(1)郁琦主编  《绝经学》   人民卫生出版社 2013年第一版: P117

(2)孙宇,白文佩   更年期潮热的外周血管运动和中枢机制   《国际妇产科学杂志》 2014,41(4):P466

(3)EMAS position statement: Non-hormonal management of menopausal vasomotor symptoms Maturitas(2015)  G Model Mat-6393; No. of P4  http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.04.009

(4)Menopause Practice  A Clinician’s Guide 6th Edition NAMS   P43