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作者：Janice1989316
消化、吸收和菌群失衡 | 肠道“坏菌”产物——脂多糖（LPS）的作用机制与干预方案

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的主要成分，紧密结合到其细胞壁的最外层。因为其糖部分是水溶性的，而其脂质部分是脂溶性，所以LPS是两亲性物质，可溶于水和脂。脂多糖的生物学作用LPS在细菌正常生活状态时不释放，却通常在细菌菌体死亡破裂、人工方法裂解后或细胞活跃生长繁殖时会释放出来，其本身无毒性作用，但作为非特异性免疫原，当进入微循环后与宿主效应细胞（主要为单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）相互作用分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素6（lL-6）、活性氧自由基（ROS）、一氧化碳（NO）等生物活性分子，引起机体发热、弥散性血管内凝血、多器官机能衰竭及休克等临床综合症。LPS的毒性是通过LPS在细菌周围形成一层保护屏障以逃避抗生素的作用，作用于宿主细胞，产生炎性细胞因子，使机体内环境处于紊乱状态，引起内毒素血症、脓毒症等疾病。LPS的活性LPS具有广泛的生物学活性，不仅能激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，还能促进细胞因子生成，活化补体，对免疫系统发挥多方面的调节功能；LPS还具有免疫激活作用，能抗感染、抗辐射，增加机体免疫力，保护造血组织，并具有促白细胞增生的作用。LPS作用机制及相关受体当细菌侵入人体后，会释放其表面的LPS，LPS首先与脂多糖结合蛋白（LBP）相结合，LBP将LPS运送到免疫细胞的膜表面，与膜表面的蛋白质CD14相结合。随后CD14将LPS转运至Toll样受体4（Toll-likereceptor，TLR4）及髓样分化蛋白2（MD2）蛋白复合体。MD2是一种特殊的外分泌蛋白，能帮助TLR4识别LPS。3种蛋白质（CD14、TLR4和MD2）的不同组合决定了TLR4对不同结构LPS的识别能力，其中跨膜蛋白TLR4起关键作用。当LPS与TLR4膜外基团结合时，其膜内基团发生构象变化，将信号转到免疫细胞内部。在细胞内部，激活髓样分化因子88、IL-1R相关蛋白激酶（IRAK）与IRAK2和肿瘤坏死因子受体活化因子6等信号分子，通过一连串的生物化学反应，使抑制蛋白IB激酶复合体（IBkinase，IK）磷酸化，IB降解，最终活化转录因子NF-κB。NF-κB可以穿过核膜，结合在染色体上的特定区域，使某些隐性基因得以表达，产生各种多样的细胞因子。CSFs等细胞因子可以刺激免疫系统，调节免疫系统发挥功能；TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子却会引起炎症，导致脓毒症等严重疾病，甚至死亡。细胞因子的种类主要决定于LPS的分子结构，而细菌的传染能力与TLR4对LPS的识别能力有关，其中，LBP、CD14和TLR4是LPS的3种受体。脂多糖水平升高的主要原因酒精摄入量营养不良高脂饮食或高碳水化合物饮食免疫细胞正在被激活（很可能是T细胞激活）感染肠漏凝集素暴饮暴食社会隔离吸烟压力脂多糖如何影响身体导致IBD，IBS，SIBO和营养不良当肠道受损（例如sIgA水平低）时，肠道中的LPS可促进炎症，例如，肠易激综合征（IBS）患者通常出现LPS水平增高，会进一步加剧炎症，这是由于LPS可以（在有或没有凝集素的情况下）打开肠屏障，导致肠道通透性增加。LPS一旦通过肠道屏障（或任何屏障，即皮肤/肺），它就会进入血液并引起代谢性内毒素血症。LPS可能是营养不良（好细菌和坏细菌之间的不平衡）和/或微生物感染的标志。高LPS水平也可能意味着高生物膜水平，LPS水平高的人通常也具有高Th1和Th17标记。这些高水平的Th1和Th17可降低T-reg水平（T-reg对肠/口耐受具有重要意义，并有助于改善食物不耐受和发炎）。诱发糖尿病和胰岛素抵抗LPS诱导胰岛素抵抗，例如，LPS可增加糖尿病中的炎症，并显著增加胰岛素的分泌。在肥胖的非糖尿病和2型糖尿病患者中，血浆LPS水平明显升高是很常见的。例如，在糖尿病患者中发现的LPS浓度高于非糖尿病患者，这是由于LPS会损害胰岛素的清除，从而加剧了胰岛素受体的信号传导。LPS可对胰腺细胞的内质网产生压力，并可能导致它们死亡。恶化动脉粥样硬化和血管系统仅仅高脂肪饮食（如标准的西式饮食）不足以引起心脏问题。例如，以高脂肪饮食喂养的带有无菌微生物菌群的小鼠不会患上心脏病，这可能表明微生物组和LPS可能引起血管系统中出现的许多问题。内毒素血症中的循环LPS也称为系统性炎症反应综合征（SIRS），其特征是促炎性细胞因子的过量产生以及潜在威胁生命的器官和血管功能损害。LPS暴露会增加单核细胞上促凝血组织因子的表达，从而导致冠状动脉疾病。LPS引起的慢性炎症可能导致心脏病发作，这是由于LPS内毒素血症会导致心脏不收缩并降低左心室压力，还可能会损害动脉并引起酸中毒。与肥胖的关系有研究表明，内毒素负荷增加是某些与肥胖有关的患者群体的致病原因。内毒素负荷增加是由于肠道内产生内毒素的细菌数量增加所致。其他研究表明，从大肠杆菌中纯化出的内毒素在注射入无菌模式生物后，可以诱导肥胖和胰岛素的抵抗。最近的一项研究发现，阴沟肠杆菌B29对人类患者的肥胖和胰岛素抵抗具有潜在的作用。内毒素与肥胖症相关联的推测机制是内毒素诱导炎症介导的途径。埃希氏菌属和肠杆菌属是与内毒素和肥胖相关的细菌属。引起焦虑LPS已显示在动物模型中可诱发焦虑。LPS可以增加皮质醇水平。导致抑郁LPS已显示可在动物模型中引起快感不足和抑郁。LPS可以通过破坏犬氨酸途径中的色氨酸而导致抑郁。LPS可以通过降低海马和前额叶皮层中脑源性神经营养因子（BDNF）的水平来引起抑郁症。大多数抗抑郁药对LPS具有一定的抗炎作用。诱发脑雾LPS通过以下几种方式引起脑雾：葡萄糖/胰岛素失调神经炎症认知降低LPS可能会抑制形成长期记忆的能力在“卒中”起作用LPS使脑部损伤更严重。LPS会引起血液凝结，从而导致与高凝结因子相关的疾病（卒中）。缺氧会使大脑中的LPS炎症恶化。损害生殖功能LPS可以破坏睾丸中的线粒体并损害精子的产生。LPS暴露可能会改变卵巢的发育并导致青春期延迟，例如，在发育过程中暴露于LPS会大大延迟雌性大鼠阴道开放（VO）的时间。通过影响体温，LPS可导致早产。LPS可能会降低促性腺激素的分泌水平，例如促黄体生成激素（LH）和促性腺激素释放激素（GnRH），并延迟排卵。LPS也可能降低孕激素水平。减少线粒体和抗氧化状态LPS已显示可导致精子细胞和骨骼肌细胞线粒体功能障碍。慢性LPS导致谷胱甘肽耗竭。可能引起阿尔茨海默氏病LPS会导致神经退行性变，并可能导致阿尔茨海默氏病（AD）。在AD患者中发现了较高水平的LPS。在AD模型中，LPS可能导致记忆障碍。LPS可以显著诱导Tau过度磷酸化和β-淀粉样蛋白形成。可能引起帕金森氏病LPS对大脑中的多巴胺有毒性作用，并引起多巴胺能神经退行性变。帕金森氏病（PD）患者已显示出较高的LPS水平。在多项动物研究中，LPS已显示可导致PD多巴胺功能障碍。防止和减少LPS入侵减轻压力压力会打开肠道屏障，并可能导致肠渗漏。治疗非酒精性脂肪肝病患有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）会损害肝脏清除全身LPS的能力。饮食：低炎症性凝集素所有食物中的凝集素都通过结合LPS和靶向TLR4来激活免疫系统。遵循低凝集素饮食；避免饮酒；空腹（或不进食）显然有助于减轻肠内脂多糖的负担；高脂饮食已显示可促进LPS内毒素血症，而Ω-3脂肪酸可减少LPS负荷。平衡肠道菌群食用发酵食品，如：腌鱼、乳制品、酸牛奶、泡菜、纳豆、酸菜；增加乳酸杆菌、双歧杆菌和产生丁酸的细菌可显著帮助降低Th1/Th17炎症水平，提高T-reg水平（包括IL-10），抑制TLR4活化并降低血浆LPS水平；丁酸盐非常重要，因为它会阻止长链脂肪（例如来自高脂饮食）使LPS（通过乳糜微粒）穿过肠道；补充益生元：菊粉、抗性淀粉（香蕉粉或高玉米粉）。迷走神经刺激增强迷走神经张力对LPS耐受性至关重要。内源性大麻素系统LPS刺激内源性大麻素的合成，从而调节肠道的通透性。例如，高脂饮食可以增加包括肠道在内的不同组织的内源性大麻素水平，这是高脂饮食可以增加LPS的一种方式。激活CB2受体并抑制CB1有助于防止LPS打开肠道紧密连接的能力。生活方式/疗法/设备针灸；锻炼（全身内毒素水平与体力活动呈负相关）；交感神经系统激活（冥想，呼吸运动等）；迷走神经刺激。营养支持黄酮类硫辛酸南非醉茄虾青素小檗碱（黄连素）越橘生物素洋甘菊（芹菜素）丁香姜黄素表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）鱼油（DHA，EPA和DPA）亚麻油（α-亚麻酸）叶酸谷氨酰胺绿茶参考文献：1.BosMP，RobertV，TommassenJ.Biogenesisofthegram-negativebacterialoutermembrane.AnnuRevMicrobiol.2007;61:191–214.doi:10.1146/annurev.micro.61.080706.093245.2.KamioY，NikaidoH.OutermembraneofSalmonellatyphimurium:accessibilityofphospholipidheadgroupstophospholipasecandcyanogenbromideactivateddextranintheexternalmedium.Biochemistry.1976;15（12）:2561–70.Epub1976/06/15.3.ZhangG，MeredithTC，KahneD.OntheessentialityoflipopolysaccharidetoGram-negativebacteria.CurrOpinMicrobiol.2013;16（6）:779–85.doi:10.1016/j.mib.2013.09.007.PubMedPMID:;PMCID:PMC3974409.4.NikaidoH.Molecularbasisofbacterialoutermembranepermeabilityrevisited.Microbiologyandmolecularbiologyreviews:MMBR.2003;67（4）:593–656.doi:10.1128/mmbr.67.4.593-656.2003.PubMedPMID:;PMCID:PMC309051.5.Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerinoM，LucheE，WagetA，PardoG，SalvadorJ，RicartW，FrühbeckG，BurcelinR，Fernández-RealJM.Circulatinglipopolysaccharide-bindingprotein（LBP）asamarkerofobesity-relatedinsulinresistance.IntJObes（Lond）.2012，36（11）:1442–9.PMID22184060.doi:10.1038/ijo.2011.256.6.SanduzziZamparelli，M.etal.TheMetabolicRoleofGutMicrobiotaintheDevelopmentofNonalcoholicFattyLiverDiseaseandCardiovascularDisease.Int.J.Mol.Sci.17，1225（2016）.7.Vors，C.etal.PostprandialEndotoxemiaLinkedWithChylomicronsandLipopolysaccharidesHandlinginObeseVersusLeanMen:ALipidDose-EffectTrial.J.Clin.Endocrinol.Metab.100，3427–3435（2015）.8.Lassenius，M.I.etal.Bacterialendotoxinactivityinhumanserumisassociatedwithdyslipidemia，insulinresis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作者：Janice1989316
李铭：前列腺癌的功能医学辅助干预

前列腺是男性尿道周围的腺体，它的大小和形状与核桃类似。老年男性的前列腺通常会变大，导致排尿困难，这就是所谓的良性前列腺增生。前列腺癌是最常见的男性癌症。大多数前列腺癌始于前列腺的腺细胞，被称为腺癌。前列腺癌细胞通常生长非常缓慢，但有时它们会快速生长和转移。根据美国癌症协会的数据，每年诊断出的前列腺癌数量已经从2002年的189000例上升至2008年的192000例。然而，在同一“三年”期间，由前列腺癌导致的死亡人数并没有增加。当前列腺癌被早期诊断时，长期无疾病进展生存是有希望的。局部晚期前列腺癌对长期生存也有良好的预后。如果它已经转移扩散到远处的器官，预后差，预期生存时间为1-3年。病因、症状和诊断年龄是前列腺癌的主要危险因素。所有被诊断的前列腺癌中，三分之二发生在65岁以上的男性身上。种族是另一个因素，非洲裔美国人患前列腺癌的几率比白种人和西班牙裔美国人高60%，而亚裔美国人患癌症的几率比白种人和西班牙裔美国人低。遗传因素对患病风险的影响也很大，有一个患前列腺癌的兄弟或父亲会使风险加倍。研究证实，过量的高蛋白高脂肪饮食是前列腺癌的罪魁祸首。肥胖和久坐不动的生活方式也是重要的危险因素。输精管结扎术可能会略微增加风险。前列腺癌早期可能不会出现任何症状，但以下症状应引起关注：排尿频率增加，尿失禁或不能排尿，尿流变细，排尿时疼痛，勃起困难或射精疼痛，以及臀部、大腿或下背部的反复疼痛。作为常规筛查的一部分或针对可疑症状进行的直肠指检可识别异常肿胀或过大的前列腺。此外，检测前列腺特异性抗原（PSA）的血液测试被用于帮助筛查前列腺癌。前列腺癌诊断最确定的方法是穿刺活检，医生通过直肠壁将针插入前列腺，取出组织样本，快速连续取出不同部位的组织，再对活检组织的几个特征进行评估，并给出格里森评分（衡量细胞分化程度的指标）。前列腺特异性抗原值、格里森评分、血清酸性磷酸酶和疾病程度共同预测诊断是否局限于前列腺的可能性和总体预后。核磁共振成像可以确定疾病是否已经扩散到包膜之外，从而影响治疗选择。在整个治疗过程中对前列腺特异性抗原水平进行跟踪，以确定对治疗的反应，并在治疗后进行监测，以评估复发情况。一些肿瘤学家现在正在监测睾酮水平，睾酮水平应该会随着治疗而降低，同时检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)和色粒蛋白A，这有助于确定癌症是否可能对雄激素剥夺疗法（一种激素药物疗法）有反应。有时前列腺癌的进展非常缓慢，几乎不会引起症状。诊断时年龄超过70岁或前列腺特异性抗原水平低于2.5，且患有某些类型低风险癌症的男性通常被建议不要治疗该癌症，除非其特征明显恶化。这就是所谓的警惕等待或主动监视。《泌尿外科学》杂志最近刊登的一项研究发现，在这一类别中，选择包括饮食、锻炼和压力管理干预在内的主动监测的男性，比接受治疗的男性有更好的生活质量。对于那些密切等待的人来说，定期监测前列腺特异性抗原的水平很重要。常规处理前列腺癌的常规治疗通常包括手术或放射治疗。★外科手术根治性前列腺切除术（切除整个前列腺）是针对仅患有局限性前列腺癌的男性最常见的治疗方法，患者预期寿命将达到10年或更长，并且没有手术禁忌症。手术可能包括切除通向阴茎的神经血管结构，这会导致暂时性或永久性的勃起功能障碍。★放疗和化疗放射治疗在许多情况下被使用，特别是用于那些前列腺切除术不是好的或理想选择的患者，包括外照射治疗和/或近距离放射治疗。放疗会引起肠道损伤，因此在放射期间和之后支持胃肠健康对缓解放疗副作用至关重要。根据2000年《癌症》杂志的一份报告“前列腺癌放射治疗后的较低胃肠道毒性将持续至少五年，可能比之前报道的更常见。”幸运的是，有许多功能医学疗法可以抵消胃肠毒性。益生菌、鱼油和左旋谷氨酰胺都是可采用的方法。化疗通常用于转移性前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，这个阶段均是处在前列腺癌的进展状态，可以使部分患者延缓疾病进展和延长生存时间，但有效率及持续时间有限。常用的药物有紫杉醇、多西他赛和铂类化疗药物。有关如何减少这些药物的副作用，请参考功能医学医生微信公众号往期文章《化学疗法、药物及其营养和草药相互作用》。★其他常规治疗激素抑制药物或雄激素剥夺是所有前列腺癌标准的基础用药选择。雄激素抑制剂【抑制雄性激素(主要是睾酮)产生的药物】通常在晚期病例中或在复发病例的前列腺切除术后，与外照射疗法联合使用。常见的雄激素抑制药物包括亮丙瑞林、比卡鲁胺、戈舍瑞林和其他药物。激素疗法有许多副作用，包括引起更年期症状，如潮热、情绪波动和睡眠障碍。要处理这些副作用，请参考下面内容。男性前列腺癌治疗更年期副作用的功能医学管理方案当男性服用抑制雄激素的药物时，他们会出现类似更年期症状的副作用。以下是一些控制这些副作用的功能医学方法。饮食建议：特别强调多吃水果、蔬菜和全谷物。针对潮热和盗汗，可尝试补充维生素E和生物类黄酮橙皮苷的组合，这是从柑橘类水果的内皮提取的。对于一些男性来说，黑升麻可能相当有效，增加大豆或大豆异黄酮的摄入量也是如此。谷维素是米糠油的一种提取物，可以帮助治疗与焦虑相关的潮热和焦虑引起的失眠。顺势疗法药物如乌贼、白头翁和蜜蜂能帮助减少潮热，其他顺势疗法，例如钩吻、砷结合巴赫花疗法，可以帮助缓解焦虑和失眠。降低压力的草药如甘菊、缬草和圣约翰草，可减少失眠和焦虑。如果患者正在服用处方药（包括一些通常用于前列腺疾病的药物，如比卡鲁胺、度他司他丁或非那雄胺），建议慎用圣约翰草。圣约翰草只能在能够评估任何可能的不良反应的合格医疗保健提供者的指导下服用。识别和避免症状诱因也很重要。可能加重症状的常见因素包括咖啡因、酒精、辛辣食物、睡眠不足以及过度或持续的压力等。骨质疏松症是另一个潜在的副作用。研究前列腺癌患者的澳大利亚研究人员建议通过锻炼、戒烟、服用维生素D和钙补充剂，以帮助预防雄激素抑制疗法诱发的骨质疏松症。前列腺癌的治疗令人困惑，因为通常有多种选择。肿瘤专家经常讨论所有的选择，并教育患者手术和放射治疗的利弊，以及激素治疗是否可能发挥作用。前列腺癌通常是一种生长缓慢的癌症，足以让男性花时间进行自我教育，并对治疗做出最明智的选择。功能医学辅助方法生活方式和饮食德克萨斯州安德森癌症中心的研究人员称，肥胖不仅是前列腺癌的危险因素，还会增加复发的风险。锻炼和体育活动有利于前列腺癌患者减肥、增强盆腔循环、提高免疫力和减少疲劳。最有效的前列腺癌饮食是少吃红肉和奶制品，多吃水果和蔬菜。临床试验显示，西兰花特别有助于预防前列腺癌。素食在某些情况下被证明是有效的。关于大豆和大豆异黄酮有相互矛盾的信息，食用大豆可以降低患前列腺癌的风险，浓缩大豆提取物和其他植物雌激素的效果不太清楚，这可能是由于摄入西方饮食（富含肉类，蔬菜含量低）的男性肠道内有不同数量的细菌，而这些细菌可能不能有效地将大豆分解成它的活性代谢产物-染料木黄酮。日本传统饮食的男性在预防前列腺癌方面更容易从大豆中受益，因为他们多年来一直将大豆作为日常饮食的一部分，因此更有可能拥有能有效地将大豆异黄酮代谢为染料木黄酮的肠道细菌种群，短期在饮食中加入大豆食品的男性可能不会得到同样的好处。2008年一项涉及前列腺癌男性的研究表明，减少饱和脂肪的摄入，增加植物蛋白的摄入，可以减缓前列腺癌的发展，提高生活质量。研究表明，体育活动对预防前列腺癌很重要。在一项大规模的前瞻性研究中，65岁以上运动最多的男性患前列腺癌的风险最低。锻炼也有助于保持正常体重，因为肥胖是一个危险因素。在一项涉及曾患过前列腺癌的男性的研究中，体重指数最高的人复发的风险最高。营养素和草药人们已经研究了许多用于预防和治疗前列腺癌的天然物质，部分亮点如下：抗氧化剂：一项涉及5000多名男性的研究评估了维生素C和E、β-胡萝卜素、硒和锌的摄入量，发现这些抗氧化营养素对前列腺有保护作用。（预防性）青蒿素：一项动物研究表明，这种草药对前列腺癌细胞有很强的生长抑制作用，以及抗癌作用。CoQ10：在体外，CoQ10显著降低了人类前列腺癌细胞的生长。[抗癌]姜黄素：最近的一项体内研究表明，姜黄素有助于预防前列腺癌。（预防性）草药：四种草药（掌叶大黄、三叶草、牛蒡子和酸模“山大黄、当药”)的组合被发现在体外抑制前列腺癌细胞生长。[抗癌]类黄酮：一项涉及有前列腺癌病史的男性的小规模研究显示，大豆（异黄酮）、番茄红素和水飞蓟素延缓了癌症的进展，常规治疗后前列腺特异性抗原水平的缓慢上升就是证明。在一项动物研究中，浆果中的飞燕草素可导致前列腺癌细胞凋亡，同时显著抑制肿瘤生长。[抗癌]绿茶：几项研究已经证实绿茶是一种有效的抗癌剂，包括前列腺癌。最近的一项小型双盲人体试验表明，绿茶能有效治疗癌前前列腺病变，并且还表明，绿茶能减轻良性前列腺增生相关的尿路症状。路易斯安那州立大学的研究人员对26名前列腺癌患者进行了研究。在他们预定的手术之前，给予患者含有800毫克EGCG（相当于每天12杯茶）的绿茶提取物，平均34.5天，患者的血清前列腺特异性抗原、血管内皮生长因子和HGF水平显著降低，所有这些都与前列腺癌的生长相关。[抗癌]褪黑激素：体外和体内研究表明，褪黑激素可以抑制前列腺癌细胞的生长，并有助于预防对激素疗法的耐药性，这种耐药性有时会发生在前列腺癌患者身上。[抗癌、支持]柑橘果胶：这种柑橘衍生物已在试点试验中显示，可增加前列腺特异性抗原倍增时间，疾病进展的指标，前列腺特异性抗原倍增时间越长，癌症进展越慢。[抗癌]ω-3脂肪酸：富含鱼油的二十碳五烯酸（EPA）促进前列腺癌细胞的凋亡和减少增殖，导致小鼠模型中PSA倍增时间减少。[抗癌]石榴汁：最近一项针对前列腺特异性抗原水平升高男性的人体临床试验表明，每天只喝8盎司石榴汁就能有效稳定前列腺特异性抗原水平，时间比正常水平长4倍，有可能延缓前列腺癌细胞的生长。先前的体外研究表明，石榴汁可以抑制前列腺癌细胞的增殖。石榴汁也被证明具有抗氧化和抗炎的特性。[抗癌]槲皮素：发表在《致癌作用》杂志上的一项初步细胞研究表明，黄酮类化合物槲皮素具有作为前列腺癌预防剂和辅助治疗剂的潜力。[预防、抗癌]水飞蓟素：这种在草本植物水飞蓟中发现的植物化学物质对肝脏有典型的治疗作用，在体外和体内都显示出能抑制前列腺癌细胞的生长。水飞蓟素实际上指几种不同的具有相似结构的黄酮类化合物，水飞蓟宾是最普遍的形式，已经进入前列腺癌第一阶段和第二阶段临床试验。[预防、抗癌]维生素D：几项研究表明，维生素D可以抑制前列腺癌的生长。目前，一项国际安慰剂对照随机试验正在调查维生素D是否对前列腺癌患者有益。在一项试点研究中，15名患者每天服用2000国际单位（50微克）的胆钙化醇（维生素D的一种形式），并每两到三个月进行一次前瞻性监测。9名患者开始服用胆钙化醇后，前列腺特异性抗原水平下降或保持不变。这种情况持续了长达21个月。此外，服用维生素D后，前列腺特异性抗原的上升率在统计学上显著下降。服用维生素D的男性前列腺特异性抗原的倍增时间增加了约50%。小结前列腺癌早期发现，预后良好，对于PSA低的老年男性，采用警惕的等待方法通常比手术更可取。对于侵袭性较小的前列腺癌，结合饮食和生活方式改变以及对一些功能性营养素的积极监测可能会提供适当的治疗方案。许多营养素和草药在帮助治疗前列腺癌，减缓病情发展和减少复发方面显示出巨大的潜力。对于更严重或更晚期的癌症，可给予饮食和补充剂常规治疗，以改善其反应和生活质量。参考文献1.AmericanCancerSociety.2006.Howisprostatecancerdiagnosed?www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI2.43XHowisprostate.cancerdiagnosed36.asp(accessedJuly20,2006).2.AmericanCancerSociety.2006.Whataretheriskfactorsforprostatecancer?www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_42X_What_are_theriskfactorsforprostate_cancer_36.asp(acc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作者：Janice1989316
内分泌与激素失衡 | 压力应激-焦虑抑郁-失眠“三步曲”（上）——应激引发生理失衡

压力的定义多种多样，最常见的是指一种真实的或可被感知的肉体上或者情感上的干扰，它能改变内稳态，导致中枢神经系统和周围器官介导所作出的应激反应。尽管内稳态反应对于急性应激源具有救生作用，但是，持久的不受控制的压力可以致病！压力应激会通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴发生应激反应，造成心理上和肉体上的疾病。许多症状与疾病都受到长期压力的影响，或与之相关，比如年龄相关的认知能力衰退、神经退行性疾病、心血管病、糖尿病和不正常肥胖。接下来我们将讨论的是压力应激激发的不适，包括抑郁症、焦虑症以及失眠症。幸运的是，有些生活方式，以及营养和植物性草药的干预措施有助于将压力影响降至最小化，恢复健康的内分泌和神经功能。将分为上下两期，讨论压力应激-焦虑抑郁-失眠“三步曲”，了解这一过程中机体的生理失衡及功能医学辅助干预。下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴和适应性理论压力应激反应被HansSelye首先描述为“全身适应综合征”，目前在生理学上更清楚具体地描述了这种反应。真实的或可被感知的压力应激有大量的神经元回路参与，包括前额皮质、海马体、杏仁核，以及下丘脑等，导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴通过下丘脑产生促激素和垂体后叶加压素而激活。由此，两种神经肽都能通过小血管或者垂体神经可到达的部位，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌和释放，进入循环，反过来又能刺激肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素，尤其是皮质醇（见图1）。图1：下丘脑-垂体-肾上腺轴相互关系交感神经系统被激活，肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺的分泌导致Selye所指的即时的“战斗或逃跑”阶段，随后进入“对峙”阶段，由类固醇介导，这适应了应激需要，如：使葡萄糖升高，维持电解质平衡，都主要是由盐皮质激素类醇醛固酮所致的，盐皮质激素类醇醛固酮也是由肾上腺皮质释放。接下来是最后一个阶段，称之为“疲劳”阶段，定义为内稳态失衡。在急性压力应激反应中，皮质醇能够提高记忆力，对身体有益，然而，长期的皮质醇升高会对海马功能产生不利影响，从而对记忆造成损伤。而今，我们知道所致的损伤大部分是由于长期激素影响，以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的干扰，这些不仅受到真实的或感知的压力影响，也受到过去的经历、营养状况和基因的影响。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节异常应急系统有个基本的生理节奏活动，也要求对应激源做出反应。然而，连续的激活和长期分泌促肾上腺皮质激素释放激素、去甲肾上腺素、皮质醇，以及其他激素的异常，会导致焦虑症、神经性厌食症或摄食过量以及抑郁症。比如，高达20%的服用大剂量糖皮质激素的患者会产生一些诸如抑郁症、躁狂症、精神错乱、情感状态复杂等精神障碍。据报道，高达75%的服用大剂量糖皮质激素的病人的精神障碍，可以通过停止糖皮质激素治疗来逆转。这些介导物质也会抑制睡眠系统，导致失眠或睡眠不足，以及白天的困倦嗜睡。据报道，抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能衰退，与内源性糖皮质激素反馈抑制受损相关，至少是部分相关。这已被认为是由于糖皮质激素耐受和/或下丘脑大量分泌促肾上腺激素释放激素导致的。在一个健康的系统中，皮质醇联合糖皮质激素受体，使得促肾上腺皮质激素的合成和释放，以及许多其他的包括：促肾上腺激素释放激素、垂体加压素等分泌活动在内的中枢神经系统活动，提供负反馈信息，抑制上游激素的作用，有助于将HPA轴拉回基准线。长期压力过程中，一些负反馈会减少，尽管促肾上腺皮质激素会降低，释放激素垂体升压素水平仍会升高，就具有皮质醇升高的净效应（动物中皮质甾酮脉冲频率将近翻倍），而生理性节律趋于扁平化或完全丧失。压力应激的其他介导物压力应激与兴奋性神经递质有关。虽然大部分长期压力应激的生理机能与糖皮质激素作用有关，但是其他一些介导物质也参与其中，比如，像谷氨酸之类的兴奋性氨基酸，在长期压力导致的海马重塑上起很关键的作用。压力应激与系统性炎症有关。美国营养和健康调查的一项将近7000人参与的分析中，发现压力和C-反应蛋白（CRP）水平间存在很大的相关性，尤其是在男性中。在调整其他一些变量后发现，抑郁症病史与CRP水平升高有更高的相关性。压力应激与脑源性神经营养因子有关。最近也发现了抑郁症和脑源性神经肽营养因子之间的关系，一些作者假设脑内皮干扰（比如脑源性神经营养因子提供的神经保护丧失）会介导神经功能障碍。据报道，脑源性神经营养因子水平在抑郁症患者体内会减少，而抗抑郁会上调脑源性神经营养因子的水平。最近有研究表明脑源性神经营养因子能升高脑动脉环前列腺素水平——一种也许有益的机制。压力应激与凝血因子相关。抑郁症还与凝血因子升高有关，如纤维蛋白原。压力应激对其他内分泌器官的影响压力应激几乎能影响身体的每个系统，而且，HPA功能的改变会导致很多情况的改变。压力应激能通过抑制迷走神经生长进而抑制甲状腺轴以及胃肠道系统。因此，在成人中，压力导致的性腺功能减退症可以表现为性欲减退，和/或者性腺机能减退。交感神经系统功能亢进会导致原发性高血压。压力应激影响免疫免疫系统受到长期压力应激的影响，表现为Th1型细胞向Th2型细胞转换，使人体在某些感染中免疫力下降，比如幽门螺旋杆菌感染，以及像甲状腺功能亢进和系统性全身红斑狼疮等自主免疫系统紊乱。此外，肥大细胞脱颗粒作用也源于促肾上腺激素释放激素。因此，长期紧张也许会增加过敏、哮喘和偏头痛（通过在脑膜血管中释放组胺，造成局部血管舒张，增大血脑屏障的通透性）的风险，机制见图2。通过这些机制，压力会调节激素对免疫功能的影响。也有研究表明压力应激会减少自然杀伤细胞的活动，降低总淋巴细胞数，减少抗体的产生，调节细胞功能。图2：压力应激与免疫压力应激与心脑血管病压力应激也似乎是心血管疾病和糖尿病的一个主要因素，同时也相互影响，比如心脏病的严重程度是抑郁症的一个重要的预测指标，抑郁情绪、快感缺乏和绝望感是心脏相关疾病发病率和死亡率的风险因素。正常人群中抑郁症患病率男性约2-3%，女性约5-9%，抑郁症在心肌梗塞患者中的患病率高达45%，死于心肌梗塞的患者中将近20-50%在患心肌梗塞前可能患有抑郁症。压力应激与糖尿病/代谢综合征压力应激在代谢综合征中也起着作用（见图3）。下丘脑-垂体-肾上腺轴长期激活（慢性皮质醇增多症）会造成内脏脂肪堆积，这与胰岛素分泌过多有关。在一项对地中海女性的研究中，一种病理性下丘脑-垂体-肾上腺轴反应，与腹部脂肪分布过高，以及饮食中饱和脂肪、总脂肪摄入较高有关，这些人群皮质醇昼夜曲线扁平，早晨不够高，晚上不够低。2型糖尿病与海马体体积减小和血糖控制差有关。高血糖或许会直接导致海马体的体积减小，从而导致下丘脑-垂体-肾上腺超活化和认知障碍。有趣的是，在一项动物实验中显示，补充ω-3脂肪酸会增大海马体体积和增加脑源性神经营养因子的产生，有抗抑郁剂的效果。图3：压力应激与代谢综合征在英国WhiteII研究中，4000多成人被测出有抑郁症并接受口服葡萄糖耐受试验。据报道空腹血糖和抑郁量表（抑郁症状）之间存在一种U型关系，在葡萄糖分布终端和血红蛋白水平终端抑郁指数升高，意味着血糖量正常的人抑郁症风险最低。压力应激与遗传倾向和早期生活经历遗传倾向和早期生活经历在决定压力应激影响方面非常重要。越来越多的证据表明，压力应激效应的恢复力受到这两个因素的影响。对几种可能的基因研究可以部分解释这一现象，比如在正常情况下，通过皮质醇的糖皮质激素和盐皮质激素受体（GR和MR）的激活，应该是一个有效的负反馈机制，每个受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴组织激活中都起着互补作用。相同的原因，糖皮质激素和/或盐皮质激素受体基因的功能障碍，影响着压力敏感性的升高和压力应激相关疾病风险的增大，比如抑郁症。最近一项研究中，近500个对照组与数量相近的抑郁症患者相比较，研究人员发现糖皮质激素受体的两种多态性（Bc1IandER22/23EK）与抗抑郁治疗更快的临床反应有关。脑源性神经营养因子基因也非常重要。研究人员发现有脑源性神经营养因子Va166Met多样性的人不仅海马体更小，而且海马旁回和杏仁核更小，这些结构的变化与几种紊乱有关，包括精神分裂症和抑郁症。家庭和双胞胎研究显示了遗传因素对于重度抑郁症的影响。作为重度抑郁症患者的直系亲属患此病的风险会升高将近三倍。在一项双胞胎研究的数据分析中，研究发现将近40%抑郁症患病风险与家族遗传因素有关。研究人员报道一些基因会增大抑郁症和焦虑症的风险。关于遗传因素和生活经历的相互作用也有相关研究。在一项100个健康男性参与的研究中，证实了严重的压力应激生活事件史和5-羟色胺转运体多态性基因型，在应激时间前后对于皮质醇水平的综合影响。在被试验者中，有这种等位基因的纯合子并具早期压力应激生活事件史的人，比其他所有组的人的皮质醇水平都要高得多，尽管他们皮质醇水平底线相近。这意味着下丘脑-垂体-肾上腺轴对于压力应激事件的高敏性，可能是由于较高的抑郁症发病率，早期酒精摄入、吸毒，以及暴力行为等都影响着该等位基因。除了遗传因素外，表观遗传和早期生活经历在下丘-脑垂-体肾上腺轴调节中也开始显现出重要作用。比如，在动物实验中，母亲对子女的行为，在基因包括糖皮质激素受体基因表达方面诱导着长期变化，而基因表达与组蛋白乙酰化、DNA甲基化和NGFI-A转录因子结合的改变相关，这些改变在成年鼠中也许可以通过饮食改变，或者蛋氨酸的控制得到逆转，这意味着成人饮食中的甲基供体也许能在表观遗传学上修正受到影响的基因表达。压力应激与抑郁和焦虑症当今社会人们患抑郁和焦虑症非常普遍。在一项接近10000个18或18岁以上美国居民参与的调查显示，重度抑郁症的患病率（也就是患有终身抑郁的概率）为16.2%，发病1年的患者占6.6%，来自相同调查的数据结果表明，焦虑症患病时间为1年的人占总人数的18.1%。抑郁和焦虑症有如此高的发病率，以至于一些研究人员强烈建议根据他们的病情发展，从轻到重的分级，应该将他们组织到一起，组成“抑郁症群体”，而不是将他们分离，孤立起来。从以上的调查中我们得知，重度抑郁症伴其他DSM-IV紊乱的终身患病率超过70%，其中伴焦虑症的患病率接近60%。令人惊讶的是，研究发现在所有患有1年重症抑郁症的调查对象中，仅仅21.6%的人在接受调查的那一年接受过适当的治疗。除了丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、遗传因素，以及早期生活经历等影响之外，我们知道还有许多其他因素会导致抑郁和焦虑症，其中有营养和环境因素。例如，根据NHANES调查数据显示，20-39岁的成年人中，高血铅水平能显著增加抑郁和恐慌症的几率。研究人员发现血铅水平在最高五分值的人患重度抑郁症和恐慌症的概率分别为那些在最低五分值的2.3倍和4.9倍。虽然调查数据具有遗传倾向，但还是显示出对汞的接触也能增加患病风险，在由华盛顿州的西雅图巴特尔公共卫生调查与评价中心发表的几篇文章中提到，包括焦虑和抑郁（以及记忆力退化、精神错乱）在内的很多症状都和汞接触有关，即使是很少量的汞，尤其在那些牙医助手（女性）和牙医（男性）之间，这种汞接触次数比较频繁。这些关联可能受基因型的影响，如BDNF、COMT、CPOX4、5-羟色胺转运体基因，这些基因都有多形性。不良的生活方式和营养状况也能导致焦虑和抑郁症。对来自西班牙SUN研究的10000多名最初身体健康的参与者进行分析，我们发现越是坚持地中海饮食方式的人们患抑郁症的风险越低。正如前面所讨论的，抑郁与内皮功能紊乱及BDNF减少有关，这就说明坚持地中海饮食能降低患抑郁症风险，可能的机制为：地中海饮食能通过恢复内皮功能，从而促进BDNF的产生。除此之外，地中海饮食有助于保持健康的身材，这本身就能降低患病风险。NHANES调查数据显示，体重的多少与患抑郁及焦虑症的风险有关，过度肥胖的人可能增加约25%的焦虑及情感障碍的患病率。ω-3脂肪酸的摄入情况也和情感障碍紧密相关。来自青年人冠状动脉风险发展研究的数据表明EPA、DHA和鱼油的水平，与人们患抑郁症的风险，尤其是女性抑郁有关。ω-3脂肪酸和抑郁症患病风险之间的关系可以由很多机制来解释，ω-3能影响细胞膜的流动性，酶及离子通道的功能，还有受体结合的亲和性及表达。而且研究发现抑郁患者红细胞中ω-3脂肪酸含量很低。ω-3脂肪酸也能影响神经重构以及神经营养因子，如BDNF在遭受损伤后的细胞存活率，细胞中BDNF的水平和抑郁症风险有关。ω-3脂肪酸能影响基因的表达和炎性细胞因子的产生，如白介素1和α肿瘤坏死因子等，这些都能抑制抗抑郁症因子，使抑郁症患者体内炎性因子增多。维生素D的水平和抑郁症有关。在一个400多肥胖的人参与的试验中，25(OH)D的血清水平与经贝克抑郁量表测评所得的分数有一定的关系。另外，根据实验显示，每周补充20000或40000单位维生素D也能提高其分数。而且，对纤维肌痛患者进行小范围调查发现，维生素D缺乏不但很常见，而且引起抑郁及焦虑症的情况更加普遍。部分营养物质的吸收也和抑郁或焦虑症有关，尤其是维生素B族。例如，常在抑郁症患者中发现叶酸水平减低，其可能原因是维生素B是甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）产生的重要物质。在一项接近3000受试者参与的的实验中，达到重度抑郁的病人常呈现红细胞水平低和血浆叶酸水平低，或者两者之一水平低。部分但并不是全部研究表明与叶酸代谢有关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因有关，MTHFR多态性能影响患抑郁症的风险。压力应激与失眠症失眠是最常见的睡眠障碍，其发病率因定义的不同而有所变化。有¼-½的人表示有入睡困难和睡眠障碍，或者两者之一，约10%的长期睡眠障碍患者会找医生治疗。只有40%的失眠病人会去寻求帮助，可见失眠问题通常不太受大家重视。失眠通常被称作DSM-IV，它的定义为一种难以入睡或维持睡眠的疾病，病人即使睡着也会过早醒来，而且是间断性睡眠。夜间症状通常由白天临床上比较显著的功能受损伴随，对于这种现象，目前没找到确切的病因。其他已知的病因都与一些疾病，比如慢性疼痛、心血管病、甲状腺功能障碍，以及和一些药物治疗有关。导致失眠的因素有很多，包括感情和私人因素。失眠症患者相对正常人来说会更容易抱怨，无论患病的是孩子还是成年人，他们都可能存在人际关系不好的状况，导致缺乏应对应激的机制，这一类型的人在处理压力和内化情绪时，缺乏有效的方法，导致夜间觉醒过度，阻碍入睡或者重新入睡，如此便形成一种恶性循环。失眠患者更加常见的症状是抑郁、焦虑、情绪抑制和无法表达愤怒。在很多情况下，我们可能很难弄清到底是抑郁或者焦虑导致了失眠，还是失眠导致了抑郁和焦虑的发生。失眠：觉醒过度和炎症与抑郁和焦虑相似，压力也是导致失眠的显著因素。我们都知道CRH和皮质醇会引起觉醒和失眠，压力应激和HPA轴的激活有关。压力系统由两个主要部分组成，一个是HPA轴，另一个就是交感神经系统，睡眠尤其是深度睡眠对压力系统有抑制作用。事实上，更多最新数据显示，失眠只是24小时过度觉醒的表现，它包括交感神经系统和HPA轴的激活。通过将失眠症患者和健康成年人相比，我们发现昼夜节律正常的失眠症患者ACTH和皮质醇分泌的总体水平升高，这个发现刚好和中枢神经系统觉醒机制紊乱一致，因而不是睡眠缺乏的其中一种情况。我们在阻塞性睡眠呼吸暂停患者身上发现HPA激活，这种睡眠障碍症状一般认为是失眠的不良后果而非导致失眠的原因，因此目前仅仅认为HPA的激活是导致失眠的部分原因。除了HPA高度活跃这一原因外，失眠也被认为与炎症标志物增多有关，尤其与白细胞介素-6增多有关。虽然失眠患者24小时内的分泌总量并未改变，但是他们呈现白天分泌过多，而晚上分泌过少的特点，分泌过多可能与患者白天嗜睡和疲劳有关，而分泌过少则使人体深睡眠障碍。失眠和胰岛素抵抗睡眠质量不好的另一个不良后果就是胰岛素抵抗。失眠增加交感神经活性，使皮质醇水平、白天生长激素水平升高，这些都可能导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。另外，失眠患者表现的瘦素的减少，和生长素释放肽水平的升高与患者饥饿感增加有关，这种现象很可能增加患糖尿病和肥胖的风险（见图4）。图4：睡眠障碍与代谢失衡本期我们介绍了压力应激-焦虑抑郁-失眠影响健康“三步曲”的生理失衡，了解了压力从哪里来（原因），又到哪里去（引发健康风险），下一期我们将一起学习如何评估压力失衡及功能医学辅助干预方案，敬请期待。参考文献：1.LeMoalM.Historicalapproachandevolutionofthestressconcept:apersonalaccount.Psycboneuroendocrinology.2007Aug;32Suppl1:S3-9.2.SelyeH.Asyndromeproducedbydiversenocuousagents,Nature38(1936),p.32.3.HolsboerF,IsingM.Stresshormoneregulation:biologicalroleandtranslationintotherapy.AmnRevPsycbol.2010;61:81-109,C1-11.4.ChrousosGP.Stressanddisordersofthestresssystem.NatRevEndocrinol.2009Jul;5(7):374-81.Epub2009Jun2.5.MarquesAH,SilvermanMN,etal.Glucocorticoiddysregulationsandtheirclinicalcorrelates.Fromreceptorstotherapeutics.AnnNYAcadSci.2009Oct;1179:1-18.6.LightmanSL.Theneuroendocrinologyofstress:aneverendingstory.JNeuroendocrinol.2008Jun;20(6):880-4.7.McEwenBS.Centraleffectsofstresshormonesinhealthanddisease:Understandingtheprotectiveanddamagingeffectsofstressandstressmediators.EurJPbarmacol.2008Apr7;583(2-3):174-85.8.FordDE,ErlingerTP.DepressionandC-reactiveproteininUSadults:datafromtheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey.ArcbInternMed.2004May10;164(9):1010-4.9.SanthanamAV,SmithLA,KatusicZS,etal.Brain-derivedneurotrophicfactorstimulatesproductionofprostacyclinincerebralarteries.Stroke.2010Feb;41(2):350-6.Epub2009Dec17.10.Elenkov巧，ChrousosGP.Stresssystem-organization,physiologyandimmunoregulation.Neuroinmunomodulation.2006;13(5-6):257-67.11.CalcagniE,ElenkovI.Stresssystemactivity,innateandThelpercytokines,andsusceptibilitytoimmune-relateddiseases.AnnNYAcadSci.2006Jun;1069:62-76.12.WebsterMarketonJI,GlasserR.Stresshormonesandimmunefunction.CellImmunol.2008Mar-Apr;252(1-2):16-26.13.GrippoAJ,JohnsonAK.Stress,depressionandcardiovasculardysregulation:areviewofneurobiologicalmechanismsandtheintegrationofresearchfrompreclinicaldiseasemodels.Stress.2009;12(1):1-21.14.FreedlandKE,RichMW,SkalaJA,etal.Prevalenceofdepressioninhospitalizedpatientswithcongestiveheartfailure.PrycbosomMed.2003Jan-Feb;65(1):119-28.15.VanderKooyK,vanHoutH,MarwijkH,etal.Depressionandtheriskforcardiovasculardiseases:systematicreviewandmetaanalysis.IntJGeriatrPsychiatry.2007Jul;22(7):613-26.16.GoldSM,DziobekI,SweatV,etal.Hippocampaldamaoandmemoryimpairmentsaspossibleearlybraincomplicetionsoftype2diabetes.Diabetologia.2007Apr;50471117.BruchlH,RuegerM,DziobeckI,etal.Hypothalamicpituitary-adrenalaxisdysregulationandmemoryimpairmentsintype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2007Jul;92(7):2439-45.18.VennaVR,DeplanqueD,AlleteC,etal.PUFAinduceanti-depressant-likeeffectsinparalleltostructuralandmolecularchangesinthehippocampus.Psyboneuroendorinlogy.2009Feb;34(2):199-211.19.KivimakiM,TabakAG,BattyGD,etal.Hyperglycemi,type2diabetes,anddepressivesymptoms:theBritishWhitehallIIstudy.DiabetesCare.2009Oct;32(10):1867-9.20.VanRossumEF,BinderEB,MajerM,etal.Polymorphismsoftheglucocorticoidreceptorgeneandmajordepression.BiolPsycbiatry.2006Apr15;59(8):681-8.21.MontagC,WeberB,FliessbachK,etal.'TheBDNFVal66Metpolymorphismimpactsparahippocampalandamygdalavolumeinhealthyhumans:incrementalsupportforageneticriskfactorfordepression.PsycholMed.200%Nov;39(11):1831-9.22.KendlerKs,GatzM,GardnerC,etal.ASwedishnationaltwinstudyoflifetimemajordepresion.AmJPycbian.2006Ja;63():109-14.23.HettemaJM,NealeMC,MyersJM,etal.Apopulation-basedtwinstudyoftherelationshipbetweenneuroticismandinteralizingdisorders.AmJPsychiatry.2006May;163(5):857-64.24.AlexanderN,KuepperY.Gene-environmentinteractionspredictcortisolre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