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免疫与炎症失衡 | 功能医学专业分享 | 病毒系列（3）抗病毒的功能医学策略

编者按：功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：（1）抗病毒；（2）抗病毒DNA/RNA复制；（3）免疫调控；（4）支持细胞和全身系统。今天功能医学医生网邀请维元诊所黄山院长整理了功能医学抗病毒方案，供大家参考。图1功能医学指导下针对病毒感染的干预策略抗病毒干预强调：针对病毒本身，针对病毒代谢和复制机制，以及分子靶点的干预措施；大多数抗病毒药物都在这个水平上起作用。在本期干预中，抗病毒药物不作为我们讨论的重点，因为临床医生已经掌握了大量的抗病毒药物信息，以及抗病毒药物治疗指南。抗病毒药物的信息可从制药公司获得，因此本期的重点是：提供植物草药和功能性营养素实际应用的策略。功能医学辅助干预措施可以在患者不能应用药物，或因患者不耐受或治疗失败时辅助应用；也可以用于对于药物治疗的补充和加强措施，例如，甜菜碱是被证明能提高药物治疗丙肝病毒感染效果的营养素。抗病毒植物药甘草（glycyrhizaglabra）：几千年来，人类一直将甘草作为食用香料、草药茶和药物来食用。来自中国、印度和希腊的古代文献都提到，在中国传统中医里甘草有“国老”之称，有广泛的抗疲劳和胃肠疾病治疗作用。目前作为天然植物药和补充剂也用于治疗病毒性呼吸道感染和缓解肝炎的症状。除了食品工业中用于甜味剂外，甘草在医学上最为人所知的是它对胃肠道的舒缓作用，以及它强大的广谱抗病毒作用。对于困扰病人的复发性、持久性，以及顽固性单纯疱疹病毒感染，且抗病毒药物，如阿昔洛韦干预失败的患者，应用甘草治疗效果非常令人满意。既往研究对甘草的临床价值进行了清晰准确的总结：甘草酸属于三萜类，是两种分子的结合物，即葡萄糖醛酸和甘草次酸。它是从甘草植物的根中提取的。低剂量甘草具有抗炎、抗糖尿病、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理作用。甘草中的活性化合物甘草酸和甘草次酸，增强干扰素活性，是天然抗病毒化合物。甘草对治疗感冒、流感、慢性疲劳综合征和疱疹感染等有效。需要所有临床医生充分认知的一件事情是：甘草具有促高血压、保钠、降钾的假醛固酮作用。还有鲜为人知的事情，甘草可以增强皮质醇，并有损害睾酮生物合成的能力；而抑制睾酮生物合成的能力，对睾酮或雌二醇过量的患者有帮助，通过降低血清睾酮（或雌二醇）来发挥作用，这种作用在应用甘草四天内开始起效。1、甘草及提取物的研究，主要机制有以下几方面：1.提前给与甘草或提取物，可以减低病毒附着几率甘草对人呼吸道合胞病毒（HRSV）具有抗病毒活性：“甘草制剂、甘草酸苷和甘草有效成分18β-甘草次酸（18β-GA）的抗HRSV活性，结果表明，甘草对人上呼吸道（HEp2）和下呼吸道（A549）细胞株，HRSV诱导的斑块形成具有剂量依赖性的抑制作用（P<0.0001）。非常有趣的是，在这项研究中，作者指出甘草酸是无效的，然而18β-GA表现出了显著的抗HRSV活性。”预计，在病毒感染前给予甘草酸治疗更有效，可能是因为它抑制了病毒的附着和渗透。甘草能显著降低细胞内病毒载量，促进lFN-β的分泌，对抗病毒感染。2.可以抑制病毒生长、灭活病毒，抑制病毒颗粒释放体外研究发现，甘草酸抑制病毒生长和灭活病毒颗粒：甘草根中的甘草酸，对病毒有活性，可以抑制部分DNA和RNA病毒生长……此外，甘草酸能不可逆地灭活单纯疱疹病毒颗粒。甘草酸苷体外抗丙型肝炎病毒活性的研究：“甘草甜素（GL）已在日本用于治疗慢性病毒性肝炎患者，作为一种抗炎药降低血清丙氨酸转氨酶水平。甘草酸还具有多种生物活性，包括抗病毒作用，但GL的抗丙型肝炎病毒（HCV）作用仍有待阐明。在这项研究中，我们用细胞培养产生的丙型肝炎病毒（HCVc），证明了GL治疗HCV感染的Huh7细胞，可减少感染性HCV的产生……综上所述，这些结果表明甘草甜素（GL）抑制了感染性HCVP颗粒的释放……甘草甜素（GL）被认为是一种新的抗HCV药物，其作用靶向是抑制感染性病毒颗粒的释放。法兰克福大学临床中心体外研究：关于甘草根的活性成分甘草甜素与SARS相关冠状病毒的复制，评估了利巴韦林、6-氮杂尿苷、吡唑呋喃、麦考酚酸和甘草甜素对收治的SARS患者的两种冠状病毒（FFM和FFM-2）的抗病毒潜力。在所有化合物中，甘草甜素在抑制SARS相关病毒复制方面最为活跃。3.增强干扰素，增强临床效果甘草预防丙型肝炎病毒：“我们使用马尔可夫模型分析了1280例丙型肝炎相关肝硬化患者，从肝硬化到肝细胞癌，和死亡的逐步进展率。观察期内应用干扰素303例，甘草酸注射液736例……甘草酸甘油酯注射液治疗，对丙型肝炎相关肝硬化，且干扰素耐药或不耐受患者的疾病进展有预防作用甘草属植物的抗病毒作用（PhutoherRes.2008年2月90日）：临床试验表明，甘草衍生的复方甘草酸苷及其衍生物，对慢性丙型肝炎患者具有临床益处，包括降低肝细胞癌的风险。体外研究显示对HIV-1、SARS相关冠状病毒、呼吸系统疾病具有活性的合胞病毒、虫媒病毒、痘苗病毒和疱疹性口炎病毒。涉及多种机制，包括直接病毒灭活和阻断病毒进入细胞（抗病毒效应），和增强T细胞中的干扰素-γ（增强宿主免疫效应）。2、甘草的广谱抗病毒活性，在肝炎辅助治疗中有良好应用前景光果甘草根的一种成分，被发现是甘草酸，有抗病毒活性。这种药物抑制DNA和RNA病毒生长；此外，甘草酸能不可逆地灭活单纯疱疹病毒颗粒。甘草提取物在肝炎的辅助治疗中已经在广泛使用。静脉注射甘草酸苷治疗慢性丙型肝炎双盲、随机、安慰剂对照I/Il期试验：在日本，甘草酸苷治疗广泛用于慢性丙型肝炎，研究发现可减少肝脏疾病向肝细胞癌的进展。57例慢性丙型肝炎患者，对干扰素治疗无应答或与基因相关的无应答（肝硬化基因I型），随机分为四个剂量组：甘草酸240mg、160mg、80mg，以及安慰剂（0mg甘草酸）。每周静脉给药3次，持续4周；随访也持续4周。”结果：治疗开始后2天内，三个剂量组血清ALT均较基线下降15%（P<0.02）。在积极治疗结束时，ALT的平均下降率为26%，显著高于安慰剂组（6%），没有观察到明显的剂量反应效应（240mg、160mg和80mg的ALT分别下降29、26和23%）。治疗结束时ALT正常化率为10%（41例中有4例）。停止治疗后对ALT的影响消失。在治疗期间，未观察到病毒清除，未发现重大副作用。没有一个病人因为不耐受而退出研究。结论：甘草酸苷240毫克，每周三次，在治疗期间可降低血清丙氨酸转氨酶，但对丙型肝炎病毒RNA水平无影响。这种药似乎是安全的，而且耐受性很好。使用替代药物治疗丙型肝炎：“甘草根的活性成分甘草酸已被证明能降低血清中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的值。这种保护功能与甘草酸对免疫介导的肝细胞毒性和对核因子（NF）-κB的抑制作用有关。番木瓜汁（Carinapapapay，番木瓜汁来自叶子，而不是果实）许多研究支持使用番木瓜叶汁防治病毒感染。番木瓜汁（Carinapapapay，番木瓜汁来自叶子）许多研究支持使用番木瓜叶汁防治病毒感染，最显著的是直接的抗登革热病毒作用，通过抑制病毒合成以及复制完成的。番木瓜叶汁显著增加登革热和登革热出血热患者血小板计数：“研究旨在探讨番木瓜叶汁（CPL）对登革热（DF）患者血小板的增加特性。对228例DF和登革出血热（DHF）患者进行了开放性随机对照试验。大约一半的患者连续3天接受果汁治疗，其他患者作为对照组接受标准治疗。对他们的全血计数进行了8小时和48小时的监测。干预组血小板计数的平均增加与对照组相比有显著性差异（P<0.001），而对照组在首次服用40小时后血小板计数没有增加。干预组与对照组平均血小板计数比较，干预组入院40、48小时后平均血小板计数明显高于对照组（P<0.01）。结论：CPL可显著增加DF和DHF患者的血小板计数。番木瓜黄酮抑制NS2B-NS3蛋白酶并防止登革热2型病毒聚集。科学家利用生物信息学工具分析番木瓜提取物的抗登革热活性。有趣的是，人们发现黄酮类槲皮素对NS2B-NS3蛋白酶具有最高的结合功能，其表现为与受体结合位点的氨基酸残基形成六个氢键。结果表明，番木瓜黄酮类化合物具有显著的抗登革热活性。番木瓜叶对登革热病例报告中血小板计数的影响：登革热在印度、巴基斯坦、斯里兰卡和孟加拉国等发展中国家呈上升趋势。目前还没有针对登革热病毒的抗病毒治疗或疫苗，该病的治疗是通过支持性措施进行的。血小板计数的下降导致登革热出血热的并发症和死亡。口服番木瓜叶提取物对血小板计数有积极影响。番木瓜叶提取物治疗登革热：给药后复查血样，发现血小板计数从55x103/uL增加到168x103/uL，白细胞计数从3.7x103/uL增加到7.7x103/uL，中性粒细胞计数从46.0%增加到78.3%。从病人的感受和血液报告显示，番木瓜叶提取物具有潜在的抗登革热活性。此外，这一珍贵物种的不同部分可以进一步用作对抗病毒的强有力的天然候选物。柠檬香蜂草（Melissaofficinalis）：柠檬香蜂草（Melissaofficinalis）：可口服（如茶或片剂）或外用，和甘草一样，它也有非特异性的抗病毒作用。通过临床和实验室评估，可以监测口服高剂量柠檬香蜂草对甲状腺功能的可能干扰。柠檬香蜂草、薄荷、夏枯草、迷迭香、鼠尾草、百里香提物对游离单纯疱疹病毒有直接的抗病毒作用。局部应用柠檬香蜂草叶（70:1）治疗复发性唇疱疹：对66例单纯性唇疱疹患者进行了柠檬香蜂草叶（70:1）乳膏的研究。患者每年至少有四次疱疹发作。在五天内，每天四次将乳膏涂抹在患处。配方对治疗单纯性唇疱疹有效。其益处包括：缩短愈合期、防止感染扩散、延长疱疹爆发的间隔时间，以及迅速减少典型症状，如：瘙痒、刺痛、灼伤、肿胀、皮肤紧绷和红斑等。抗病毒营养素1、锌锌在细胞介导的免疫功能中具有重要作用，并且还具有抗炎和抗氧化作用。正常生产胸腺肽也需要锌，胸腺肽是胸腺产生的一种免疫支持肽激素，是辅助性T细胞成熟所必需的。在缺锌的慢性感染患者中，补充锌后，它们原本无法检测到的胸腺肽水平，可以提高到正常水平，相应地免疫功能得以恢复。缺锌对免疫系统的不良影响包括：胸腺退化、胸腺细胞减少、血清胸腺肽降低、迟发型超敏反应降低、外周血T淋巴细胞和/或T细胞数量降低、T细胞有丝分裂原反应降低，抑制红细胞的主要和次要反应，抑制辅助性T细胞功能，抑制自然杀伤细胞功能。此外，研究发现缺锌时，CD4+/CD8+比值降低，白细胞介素-2和干扰素-γ均降低；这显然有利于病毒感染的获得和持续。因此，缺锌状态（可通过测量血清锌等方法进行评估）是一种免疫功能/免疫抑制状态，以及促炎因素增加和氧化应激状态。成人在抗病毒期间治疗的建议剂量，锌元素高达50mg/天，但不要持续应用，或联合施使用铜，以避免因为锌引起铜缺乏症。锌是直接抗病毒药物，锌喉含片通常在预防和治疗呼吸道感染方面显示出显著的益处，包括流感。对比口服锌（20mg/d）加复合维生素糖浆或单用复合维生素糖浆的临床试验，补锌对急性腹泻孟加拉国儿童随后生长发育和发病率的影响：“这些结果表明，在急性腹泻期间对营养不良儿童进行短期补锌（20毫克/天）可减少随后两个月内的生长迟缓、腹泻和呼吸道（感染）发病率。”双盲对照试验：补锌（10mg/d）可降低婴儿和学龄前儿童急性下呼吸道感染的发生率（n=298vs311对照组）：与对照组相比，补锌儿童急性下呼吸道感染的发生率为0.19次/儿童/年；对照组0.35次/儿童/年。在使用广义估计方程回归方法校正数据相关性后，补锌儿童急性下呼吸道感染的发病率降低了45%。2、碘/碘化物碘和碘化物对人体都有生物活性。除甲状腺激素代谢外，碘/碘化物在雌激素代谢中起着重要作用，既调节雌激素亚组分，又调节（下调）细胞雌激素受体；碘的这些“抗雌激素作用”有助于其抗癌作用。碘/碘化物也有抗微生物作用：Lugol溶液是1829年由法国医生JeanLugol引入医学/微生物学的一种广谱防腐剂；它是一种有效的杀菌剂和杀病毒剂，通过在85份水中溶解10份碘化钾和5份碘制成。此时，临床医生认识到常规使用具有抗雌激素、抗癌和抗菌（抗菌、抗病毒和抗真菌）的必需营养素的潜在益处效果。实验研究表明，人类白细胞优先浓缩碘1200倍于红细胞，碘化物与过氧化氢和髓过氧化物酶的结合，比单独使用髓过氧化物酶能显著提高杀菌活性。Dunham和MacNeal于1944年在体外证实了1%Lugol液对流感病毒的杀灭作用。补充使用这种营养素有抗病毒益处和潜力，安全性和基本科学性是公认的。有限的证据证明口服碘/碘化物对人体有全身抗菌作用。3、赖氨酸赖氨酸作为一种氨基酸补充剂，最著名的是用于抑制疱疹病毒（HSV）爆发（HSV-1型感染约50%的人群，而HSV-2型感染约20%的人群）。许多数患者要么无症状，要么不知道自己携带了病毒，可以通过近距离接触，如接吻或性交传播。没有明显的暴发或症状绝不意味着没有传染性。在症状谱的另一端，一些不幸的患者生活在痛苦的疱疹爆发的永久循环中，这些患者通常安静地忍受痛苦，因为在可能非常痛苦的发作期间，他们没有得到休息，非常痛苦。全世界近70%的成年人感染单纯疱疹病毒。从病理学角度来看，HSV-1因引起疱疹性脑炎而臭名昭著，疱疹性脑炎通常是致命的，或毁灭性的脑部感染，通常累及颞叶。新生儿在通过活动性疱疹病毒感染的产道时受到感染，这种感染通常是致命的。应用抗HSV时，赖氨酸应在两餐之间食用，避免含精氨酸的食物，并在改善整体营养和生活方式的情况下，与其他免疫抑制营养素（如甘草和硫辛酸）和其他NF-kB抑制剂结合使用。疱疹是一种终身的慢性感染，无论是有症状的，还是无症状的，都是很难治愈的，因此有一句格言：“爱可以转瞬即逝，但疱疹是永恒的。”双盲、安慰剂对照、多中心试验显示：赖氨酸治疗频繁复发的单纯疱疹病毒感疗效显著。27名患者接受赖氨酸片剂（每剂量1000mg赖氨酸）治疗，每天3次，持续6个月，并将其结果与安慰剂组进行比较。赖氨酸治疗组平均减少2.4例HSV感染（在6个月期间），症状严重程度显著减轻，愈合时间显著缩短（即更快愈合）。赖氨酸减少复发性疱疹感染的发生率、严重程度和治愈时间的有效药物。研究的结果与抗疱疹药物的结果相当，而且，这种治疗是廉价的，不损伤肝脏，没有副作用。4、单磷酸腺苷（AMP）单磷酸腺苷（AMP）：根据已发表的试验和临床经验支持AMP治疗单纯疱疹病毒（HSV）感染，治疗方案涉及一系列肌肉注射使用AMP，每次肌肉注射含有AMP15-2.0mg/kg体重，每隔一天给药，共9-12次治疗，具有良好的临床效果。与未感染的对照组相比，疱疹病毒感染的患者血液中AMP水平较低。AMP的抗病毒机制尚未明确定义，它可能涉及环磷酸腺苷反应元件的调节，这是一种转录因子参与调节病毒抗原表达和病毒诱导疾病的因子复合物。AMP是人体的一个组成部分，经肠外/肌肉注射给药是安全无毒的，但对哮喘患者谨慎使用，因为吸入AMP会导致哮喘患者的气道阻塞，而对看护人是安全的。带状疱疹应用腺苷治疗和预防神经痛：对32个急性带状疱疹成人患者进行肌肉注射，每周3次，持续4周。患者描述在开始治疗后不久疼痛减轻，脱皮时间缩短和皮损愈合加快。皮肤脱落的持续时间缩短，表明皮损愈合，病毒复制减少，感染性降低。在最初四周的治疗期结束时，88%的AMP治疗患者没有疼痛，而安慰剂组只有43%没有疼痛……所有这些患者在开始治疗后三周内都从疼痛中恢复过来。治疗后18个月内无疼痛或病变复发。AMP是一种天然的细胞代谢物，因此在治疗期间或治疗后均无不良反应或毒性。5、葡萄籽提取物（GSE）葡萄籽提取物（GSE）作为一种植物抗氧化剂已被安全地用于人体，它还具有抗炎、抗癌和抗菌作用属性。通过阻断NF-kB通路，可以合理地预期其具有抗病毒特性，研究证明GSE有直接抗病毒的活性。葡萄籽提取物有助于抑制人类肠道病毒。研究发现GSE对人类肠道病毒替代物（猫杯状病毒FCV-F9；小鼠诺如病毒MNV-1；噬菌体MS2）和甲型肝炎病毒（HAV；菌株HM175）的感染性有影响。GSE具有直接的杀病毒特性；特别值得注意的是，它对噬菌体的有效性，有助于解释植物性饮食在预防和治疗炎症性疾病方面的部分有益效果，胃肠道噬菌体可能促进全身炎症反应的刺激。作为直接抗病毒策略——抗突变至关重要：直接抗病毒策略的一个扩展概念是抗突变，因为病毒“利用”突变作为改变行为（变得更具致病性/毒性）和逃避免疫检测/破坏，病毒改变分子表面和分子结构，从而使病毒的“信号”或“外观”成为一个不断变化的目标，免疫系统必须不断适应病毒的这一变化。这样，病毒就获得了优势，并有更多的时间继续复制。病毒突变以及致病性和免疫逃避的主要驱动因素是宿主自由基负荷和氧化应激水平。人类宿主的体液（病毒的外部环境）和宿主组织和细胞内过多的自由基，会促进病毒的DNA损伤，从而使该DNA发生突变，从而为病毒播散提供生存优势。6、硒600-1000微克/天，最高剂量不能持续应用：抗氧化剂和病毒感染。宿主免疫反应和病毒致病性：研究发现不仅宿主受到营养缺乏的影响，也受到入侵的病原体影响……硒缺乏的动物免疫系统发生了改变，病毒病原体本身也发生了改变。从缺乏硒的小鼠中回收的病毒分离物显示柯萨奇病毒和流感病毒的病毒基因组都发生了突变，并且病毒基因组的这些变化与病毒的致病性增加有关。硒的许多抗病毒/免疫抑制作用似乎是通过抗氧化剂硒酶（谷胱甘肽过氧化物酶-l）介导的，因为谷胱甘肽过氧化物酶基因敲除小鼠在感染良性心肌炎株时会发生心肌炎，与缺硒小鼠相似。营养诱导氧化压力：宿主的营养状况会对病毒产生深远的影响，因此，由于病毒基因组的改变，非正常无毒的病毒变得具有毒性。硒与维生素E状态：研究表明，缺乏硒或维生素E会导致病毒致病性增强，和免疫反应改变。此外，缺乏硒或维生素E会导致特定的病毒突变，将相对良性的病毒转变为毒性病毒。硒影响宿主对病毒的防御。营养缺乏导致免疫抑制这一点已经非常清楚，医学上是无可辩驳的，尽管这一点在医学上通常被忽视。营养缺乏引起的不良改变，不仅限于对人类宿主的影响。当人类宿主营养缺乏时，生化环境的变化也会影响病毒——这些入侵者内的复制和致突变性水平。营养缺乏导致氧化应激增加，氧化应激增加促进病毒内的额外突变，而这些额外突变导致病毒表现更为严重，从而增加病毒的严重性。此外，营养过剩的宿主，病毒的传染性也会增加。在病毒中发现了6个核苷酸的变化，这些变化在缺陷小鼠中复制，一旦这些突变发生，即使是营养正常的小鼠也容易患病。因此，宿主的营养状况能够将一种无毒力的病毒，转化为一种毒基因突变的有毒力的病毒。参考文献：FioreetalAntiviraleffectsofGlycyrrhizaspeciesPhytotherRes.2008Feb;22(2):141-8.Matsumotoetal.AntiviralactivityofglycyrrhizinagainsthepatitisCvirusinvitro.PLoSOne.2013Jul18;8(7):e68992.Cinatletal.Glycyrrhizin,anactivecomponentofliquoriceroots,andreplicationofSARS-associatedcoronavirus.Lancet.2003Jun14;361(9374):2045-6.FengYehetal.Waterextractoflicoricehadanti-viralactivityagainsthumanrespiratorysyncytialvirusinhumanrespiratorytractcelllines.JEthnopharmacol.2013Jul9;148(2):466-73.VanRossumetal.Intravenousglycyrrhizinforthetreatmentofchronichepatitisc:adouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseI/IItrial.JGastroenterolHepatol.1999Nov;14(11):1093-9.Subenthiranetal.CaricapapayaLeavesJuiceSignificantlyAcceleratestheRateofIncreaseinPlateletCountamongPatientsWithDengueFeverandDengueHaemorrhagicFever.EvidBasedComplementAlternatMed.2013:616-737.Senthilveletal.FlavonoidfromCaricapapayainhibitsNS2B-NS3proteaseandpreventsDengue2viralassembly.Bioinformation.2013Nov11;9(18):889-95.Siddiqueetal.Effectsofpapayaleavesonthrombocytecountsindengue-acasereport.JPakMedAssoc.2014Mar64(3):364-6.Ahmadetal.DenguefevertreatmentwithCaricapapayaleavesextracts.AsianPacJTropBiomed.2011Aug;l(4):330-3.NollkemperetalAntiviraleffectofaqueousextractsfromspeciesofLamiaceaefamilyagainstHerpessimplexvirustype1and2invitro.PlantaMed.2006Dec;72:1378-82.RoxasM,JurenkaJ.Coldsandinfluenza:areviewofdiagnosisandconventional,botanical,andnutritionalconsiderations.AlternMedRev.2007Mar;12(1):25-4.PrasadAS.Zinc:mechanismsofhostdefense.JNutr.2007May;137(5):1345-9.HaddenJW.Thetreatmentofzincdeficiencyisanimmunotherapy.InJlmmunopharmacol.1995Sep;17(9):697-701.PrasadAS.Zinc:mechanismsofhostdefense.JNutr.2007May;137(5):1345-9.Royetal.ImpactofzincsupplementationonsubsequentgrowthandmorbidityinBangladeshichildrenwithacutediarrhoea.EurJClinNutr.1999Jul;53(7):529-34.SuX,DSouzaDH.Grapeseedextractforcontrolofhumanentericviruses.ApplEnvironMicrobiol.2011Jun;77(12):3982-7.Hurwitzetal.SuppressionofhumanimmunodeficiencyvirustypelviralloadwithseleniumsupplementationArchInternMed.2007Jan22;167(2):148-54.Angstwurmetal.SeleniuminIntensiveCare:resultsofaprospectiverandomized,placebo-controlled,multiple-centerstudyinpatientswithseveresystemicinflammatoryresponsesyndrome,sepsis,andsepticshock.CrirCareMed.2007Jan;35(1):118-26.Forcevilleetal.Effectsofhighdosesofselenium,assodiumselenite,insepticshock:aplacebo-controlled,randomized,double-blind,phasellstudy.CritCare.2007;11:R73.

作者：Janice1989316
功能医学专业分享：微生态失衡之真菌过度生长（下）——评估与功能医学干预

编者按：近年来人体微生态失衡已经越来越多的被揭示与慢病的发生发展有关。当今社会人们的生活方式发生了重大改变，快餐饮食让人们的碳水化合物和糖分摄入增加，为消化道内真菌和酵母菌过度生长提供了环境；此外，抗生素的应用也是真菌过度生长的原因之一。真菌的过度生长是微生态失衡的原因之一，上一期我们邀请孙雅薇医生整理并总结了人体微生态失衡之念珠菌和酵母菌引发生理失衡机制，本期我们继续请孙医生和大家分享真菌过度生长的评估及功能医学干预方案，供临床医生参考。真菌过度生长的评估（一）功能医学真菌过度生长问卷评估：回答以下问题并将总分数相加，帮助临床医师判断就真菌是否可能会是导致您健康问题的原因？累加每个部分的总分以获得整个问卷的总计分数。酵母菌、霉菌过度生长问卷第一部分：既往史*包括氨苄青霉素、阿莫西林、复方新诺明等，这些抗生素在杀死引起感染的细菌的同时也杀死了“好细菌”。第二部分：主要症状对于您的每个症状，圈选分数栏中相应的数字。将各分数相加得到总分，并记录在本节的末尾。第三部分：其他症状*对于您的每个症状，圈选分数栏中相应的数字。将各分数相加得到总分，并记录在本节的末尾。*临床医师通过问卷判断患者健康问题是否与酵母菌有关。女性的分数将更高，因为该问卷中有七个项目专门适用于女性，而只有两个项目专门适用于男性。*以上问卷内容出自美国功能医学研究院，供临床医生参考。（二）实验室检测：1.真菌培养及药敏实验：建议对所有检测出的真菌或酵母菌进行培养和药物敏感性检测，如：皮肤真菌感染、粪便等，对任何可以进行培养的真菌进行定性分析，并且找出对该真菌治疗有效的草药或敏感的抗真菌药物十分重要。2.尿液有机酸检测：检测真菌代谢产物间接评估是否存在肠道真菌过度生长（见图1）。1）D-阿拉伯糖醇是有文献支持的真菌失调标记物。尿液中D-阿拉伯糖醇升高提示：酵母菌在小肠中过度生长，是大多数致病念珠菌的一种代谢产物，也是念珠菌侵袭的最敏感指标之一，比血培养更敏感的指标，抗真菌药物治疗后趋于正常。D-阿拉伯糖醇升高与念珠菌超标有关，可能出现的症状包括：慢性霉菌性阴道炎、疲劳、腹泻、肠道高敏感性、自闭症、皮肤粘膜病变、甲癣、真菌性鼻窦炎等。2）柠苹酸：有机酸检测中的其他真菌标记物，如柠苹酸经实践经验证明是有意义的。该指标升高提示：酵母菌或厌氧菌，包括酿酒酵母(Saccharomycesspecies)与梭状芽孢杆菌(Clostridia)代谢物，表示酵母菌或厌氧菌超标。3）酒石酸：酒石酸是玻尿酸的分解产物，也存在于某些食物中。该指标升高表示摄取含酒石酸的食物，如水果，尤其是葡萄、葡萄干或酒、饮料，及烘焙食品所用的“塔塔酱”过多。同时也提示酵母菌超标，也可能是关节发炎，造成玻尿酸释出。图1尿液有机酸检测酵母菌/霉菌代谢产物标志物3.当通过其他的实验室检测提示，或是临床上高度怀疑存在真菌性肠炎和鼻窦炎时，这些标记物显示出升高的趋势，也就是临床诊断与有机酸检测得出的真菌标记物数据具有一致性。4.念珠菌抗体：检测血清中真菌抗体水平的升高提示念珠菌已经穿过细胞粘膜和淋巴屏障，正在对更深一层的免疫防御发起攻击，出现了更进一步的感染。真菌过度生长的功能医学干预真菌性肠炎常见的慢性肠炎之一，与细菌、寄生虫或病毒引起的慢性肠炎相比，真菌性慢性肠炎是最容易治疗的。当获得了恰当地治疗，对微生物组进行调整，控制其他治病因素，可以及时消除其不利的症状。在实验室结果出来之前，第一次就诊时就可以通过问卷评估，推定是否患有真菌性肠炎和鼻窦炎，并进行治疗。用于确诊的实验室检测结果（如有机酸代谢）需要花费几个星期回报。鉴于治疗方法是无害的，而且这类疾病的症状是如此的普遍和显著，所以临床上通常无需等待结果，就可以开始功能医学干预。饮食改变：通常，最具有挑战性，并且最有意义的干预方法是让患者保持低碳水化合物的饮食。1）低水化合物饮食：碳水化合物是酵母菌最喜欢的食物，因此，治疗真菌性肠炎时必须采用低碳水化合物饮食。如果只是治疗真菌性鼻窦炎本身，那么不需要采用低碳水化合物饮食，除非患者患有糖尿病并且血糖水平升高，因为升高的血糖会为全身的致病真菌提供营养。这就是为什么血糖控制不好的糖尿病患者是真菌感染的高发人群。2）原始人饮食：是一种沿袭了人类千万年的旧石器时代饮食法。“原始人饮食法”（paleodiet）基本上就是回归原始人饮食的方法。遵循这种饮食法要求人少吃谷物，少吃盐，主要以蛋白质（肉和鱼）、不饱和脂肪酸、新鲜蔬菜水果为主，并且不吃预先处理的加工性食物（preprocessedfood)。原始社会只在植物生长的季节（每年只有几个月的时间）才会摄入碳水化合物。在冷藏技术发明之前，人类常常通过发酵或腌渍的方式储存食物，从而定期为平衡微生物组提供益生菌再接种和益生元。通过海盐腌渍的肉类为人类提供了额外的微量矿物质。土壤微生物组中的部分菌群来源于近期收获的蔬菜。现代饮食对人体消化道的微生物组来说是一场颠覆性改变。抗生素会产生全盘性的破坏，并通常会引发真菌和致病菌的二次感染。功能医学和基因组学通过实验室诊断性检测提供了一个科学框架，这个框架解释了为什么迫切地需要重建基本的人类健康原则，来逆转现代社会中慢性疾病的增长趋势。增加肠道局部免疫：应用牛血清衍生牛免疫球蛋白/分离蛋白，即从牛血清中提取出来的处方级医疗食品或者牛初乳，适用与对特殊肠道疾病进行饮食管理，可以减轻腹部不适、胀气或腹泻；还可以结合体内的毒素，如真菌毒素。“血豆腐”：通常是用猪血或鸭血制成的，有时也会使用鸡血或牛血。作为一种传统食物，血制品可能也为机体提供免疫帮助，并预防慢性胃肠道疾病。抗真菌药物：益生菌经无法阻止治病真菌释放的毒素，和其他代谢产物穿过小肠粘膜，而这些毒素可能会导致腹泻型肠易激综合征，或炎症性肠病患者出现腹部不适、胀气及慢性腹泻。使用抗生素作为长期治疗是不安全的。过量使用抗生素会产生微生物抗药性，这可能会导致治疗腹泻型肠易激综合征的方法越来越少。然而，使用抗真菌药物——制霉菌素和两性霉素进行长期治疗是安全的。益生菌：在选择益生菌或开益生菌处方时，应牢记以下几个注意事项：1）选择活性微生物，检查有效日期。2）种类选择：选择益生菌尽量含有多种菌种的品牌，至少包含6种不同的菌种（最好是12种以上）。菌种的多样性有助于有益菌群和有害菌群之间长期的种间抑制。3）服用时间及方式：益生菌的服用时间应该避开用餐时间，可以在餐前一小时、睡前或者午夜时服用。在胃酸浓度可能比较低的时候服用，从而提高益生菌的存活率。服用方式：益生菌的理想服用方式是每天至少摄入两次。4）剂量：推荐含微生物数量高（>500亿）的益生菌。5）如果服用益生菌时出现菌群“死亡反应”或“赫氏反应”的症状，如胀气、腹泻、腹部不适，这是好现象！因为益生菌正在与免疫系统协同破坏有害菌群。可以减少益生菌的用量，等到可能抑制了有害菌群或真菌后，再逐渐增加到原来的剂量。所有的营养补充剂通常遵循的准则是缓慢地开始，缓慢地治愈。“菌膜破坏剂”：1）生物膜是微生物群落的自我保护：近年来随着医学界对某些环境中常见细菌所致的一些慢性和顽固性疾病的深入了解,发现“生物膜”是导致这些细菌性疾病难以根治的主要原因，以生物膜形式存在的微生物不同于浮游细菌,它们对抗生素等杀菌剂、恶劣环境及宿主免疫防御机制有很强的抗性。生物膜内细菌在生理、代谢、对底物的降解或利用，和对环境的抵抗能力等方面都具有独特的性质。生物膜：是微生物生长的聚集体。微生物不可逆的附着于惰性或活性实体的表面，繁殖、分化，并分泌一些多糖基质、将微生物群落包裹其中，而形成的微生物聚集体膜状物。它是相对于游离状态微生物而言的另一种微生物的存在方式。生物膜可由同种或不同种微生物形成。有时可以看到包裹在舌头上的舌苔，就是典型的生物膜——菌膜，特别是当前一天的半夜摄入了大量的碳水化合物或者酒精时，早上可以明显地从镜子里看到包裹在舌头上的菌膜——舌苔。2）清除“坏菌”需要生物膜破坏剂：Biocidin是一种含有溶解菌膜的制剂，它能破坏包裹在胃肠道粘膜外的“粘液”，从而让真菌暴露在治疗性补充剂、免疫抗体和药剂的环境中。每天两次，服用两个月。大部分菌膜制剂含有酶类，所以为了避免这些酶被消化，应该在非用餐时间服用。抗真菌制剂：1）可以选择以下两种抗真菌药物：无法穿过小肠粘膜的抗真菌药物，即不被肠道吸收的抗真菌药物是治疗真菌性肠炎的最好选择，例如：制霉菌素、两性霉素，这两种抗真菌抗生素中的任一种都可以作为治疗真菌性肠炎的处方。这两种抗真菌药物不能穿过胃肠道粘膜，因此会停留在消化道里治疗真菌。其他的抗真菌抗生素会被快速地吸收因而无法治疗肠道中的真菌。这两种抗真菌抗生素中的任一种都可以作为治疗真菌性肠炎的处方。✔制霉菌素1500000单位，每天分为三次服用，持续两个月，这是成人的最低剂量，建议在服用之前用水冲洗掉包裹在药物外面的那层棕色的化学糖衣。应该同时开克霉唑—10mg，每天分为三次服用。制霉菌素片可以治疗胃中以及胃远端的真菌性肠炎，因此，还需要采用治疗口腔、咽部和食管的真菌的疗法，如克霉唑。如果没有同时治疗的话，那么就会与鼻窦中活跃的真菌感染接种相似，胃微生物组通常会再次发生真菌感染。如果已经治愈了口腔、咽部和食管的感染，就不需要采用克霉唑同时进行辅助治疗。✔两性霉素250mg，每天分为三次服用，持续两个月，这是成人的最低剂量。2）可以穿过小肠粘膜的抗真菌药物，是治疗体内除胃肠道以外其他部位的真菌感染选择，如大氟康。3）针对不同的临床症状采用不同的抗真菌抗生素，是从业者在治疗真菌性肠炎时最常进入的临床误区，这也是导致真菌性肠炎未被合理治疗以及成千上万慢性胃肠道疾病（如肠易激综合征）患者感到绝望的主要原因。另一个最常见的误区是：没有意识到只有通过药物干预才能“治愈”或成功治疗真菌性肠炎。单独采用草药疗法、能量疗法和饮食疗法都是有帮助的，但如果不采用药物治疗，真菌性肠炎的患者，通常只要进食碳水化合物就会导致疾病复发。4）检验治疗是否成功的方法：患者是否可以偶尔摄入一次甜点或面包而不出现典型的症状，如胀气、产气、腹部不适、腹泻。5）在成功应用肠道过度生长的真菌治疗之后，应该建议患者在摄入一顿碳水化合物丰富的餐次之前，或不久之后服用一次益生菌，补充的有益菌群可以监视并抑制随食物进入体内的念珠菌。6）药物剂量不足是抗真菌治疗的常见误区之一。制霉菌素、两性霉素不被肠道吸收，因此，不用担心过量的问题呢？可以使用很高剂量的药物来有效地根除真菌7）治疗持续时间：针对入侵到组织中的真菌，治疗至少要不间断地持续进行两个月。比如：一个甲藓（脚趾甲真菌感染）炎症的案例，在清除真菌时，有人能分清真菌、指甲或者甲床之间的分界线吗？不能。因为真菌已经基本上融入到正常组织中了。随着治疗的进行，会神奇地在一夜之间将真菌彻底清除吗？不会。因为真菌的消除是一个需要时间的缓慢恢复过程。在鼻窦或者胃肠道的真菌感染也是如此。都需要进行持续性的治疗。通常在开始治疗方案的三周之内，症状就会开始减轻。如果真菌性肠炎的症状没有减轻甚至会有加重，原因通常是真菌的死亡导致毒素的释放引起的赫氏反应，或者患者私下里继续摄入精加工的碳水化合物，造成抗真菌疗法对真菌性肠炎无效的主要原因。8）真菌性鼻窦炎的治疗方法：抗真菌药物——伊曲康唑喷剂。每次对每个鼻孔按压一下，每天两次。如果无效，可以通过CT或MRI找到治疗无效的结构性原因（粘膜粘稠、息肉、积液），同时要确诊是否是真菌性鼻窦炎。可能需要耳鼻喉科医生进行小手术才能解决的问题，然后再充分清洁鼻骨孔，从而使抗真菌喷雾能够进入鼻窦。疗程方案小结：两个月疗程的真菌性肠炎治疗需要通过以下五个制剂来确保疗效：1）制霉菌素或两性霉素——每天三次。2）优质的益生菌，每天两次，每次一片，餐前一小时或睡前服用。3）低碳水化合物饮食，如原始人饮食法。4）Biocidin（一种“菌膜破坏剂”）：每天两次，每次1-2粒，餐前一小时服用。5）牛血清免疫球蛋白或者牛初乳：餐前一小时或睡前服用最佳，逐渐增加至每天两次。如果使用了全身性抗真菌抗生素，服用超过十天的话，需要进行定期的（每2周）肝功能检测。优先选用大扶康（100mg，每天分为两次服用），它主要是通过肾代谢，但功效相对较低，而且可能需要更高的剂量（200mg，每天分为两次服用）。全身性抗真菌药物可以加强肠道抗真菌药物的效果，特别是当通过血液检查发现存在念珠菌抗体、抗原或抗体/抗原复合体，即确诊为散播性念珠菌感染时。通过药物基因组检测可以检测出机体对抗菌性药物的反应，从而找出哪些全身性抗真菌药物在患者体内的代谢途径是有风险的。根据经验来看，机体对全身性抗真菌药物的反应是可以通过药物基因组检测来解释。抗真菌治疗的重点慢病人群：免疫组失衡是引起癌症、过敏、自身免疫性疾病、慢性传染性疾病和免疫缺陷综合征的根本原因，这些疾病占据了所有组学失衡的大部分比例。真菌引起的免疫组应激对这些疾病起到重要作用。此外，慢性真菌性鼻窦炎本身可能是亚临床的，或者对上呼吸道造成的干扰相对较小，但是如果慢性真菌性鼻窦炎引发全身性炎症反应，或者“扰乱”免疫系统，使其无法应对严重的慢性感染或失去对抗癌症的能力，那么真菌性鼻窦炎的临床意义就变得格外重要了。总结：一、慢性真菌感染是所有全身炎症性疾病，包括：过敏、自身免疫性疾病、免疫相关疾病（例如癌症），以及大多数内科和精神疾病的常见病因或恶化因素。粪便检测可能存在酵母菌，并且应该对培养出任何酵母菌的患者进行草药和抗真菌药物的敏感性检测。二、只要患者的依从性好，那么针对真菌性肠炎和鼻窦炎的慢性真菌感染治疗就是简单易行的。尤其应该让真菌性肠炎的患者采用低碳水化合物饮食，同时需要支持和教导患者保持这一重要的饮食变化，所以让患者参与到真菌性肠炎、真菌性鼻窦炎和全身性念珠菌病的治疗中是至关重要的。三、治疗的成功包括六个关键部分：口服制霉菌素或两性霉素牛血清免疫球蛋白低碳水化合物的原始人饮食Biocidin等清除生物膜制剂益生菌用伊曲康唑治疗鼻窦炎四、未经治疗的鼻窦炎可能最终会把真菌再接种到胃肠道，所以要同时治疗慢性真菌性鼻窦炎和肠炎。虽然精确诊断是一个根本目标，但由于慢性念珠菌和酵母菌感染的治疗是非常安全的，所以在等待诊断性检测结果出来时，医生应考虑根据推定诊断，先治疗患者可能存在的慢性念珠菌和酵母菌感染。由于安全性很高，如果诊断性检测太贵或无法进行，那么可以依据问卷等推论诊断进行治疗。然而，选择依据推论诊断的临床医生和功能医学初级医生应该首先熟悉功能医学诊断性检测，以便熟悉慢性念珠菌和酵母菌感染的治疗参数。五、由于慢性念珠菌感染和酵母菌感染之间的共同点，所以如果可以进行检测，那么应该对所有患者进行多种常规的功能医学诊断性检测，本文列出的是相关的诊断性检测项目：胃肠道功能检测（粪便）念珠菌的IgG、IgA和IgM，念珠菌抗原，念珠菌免疫复合体（血液）IgG食物敏感检测（血液）有机酸代谢真菌失调标记物

作者：Janice1989316
消化吸收和菌群失衡 | 功能医学专业分享|微生态失衡之真菌过度生长（上）——引发的生理失衡与慢病的关系

编者按：近年来人体微生态失衡已经越来越多的被揭示与慢病的发生发展有关。当今社会人们的生活方式发生了重大改变，快餐饮食让人们的碳水化合物和糖分摄入量增加，为消化道内真菌和酵母菌过度生长提供了环境，此外，抗生素的应用是真菌过度生长的原因之一，真菌的过度生长也是微生态失衡的原因之一。本期我们邀请孙雅薇医生整理并总结了人体微生态失衡之真菌引发生理失衡机制，以及与慢性疾病的关系供临床医生参考。在肠道微生态中，除了细菌之外还有少量真菌和病毒。酵母菌是真菌的一类，一些酵母菌可以通过出芽的方式进行无性繁殖，也可以通过形成孢子的形式进行有性繁殖。益生菌真菌被认为是对身体有益的真菌，可以添加到食物中，进行发酵啤酒或者烘焙食物等，也被应用于预防疾病和解决肠道微生物失衡的情况，如：抗生素引发的菌群失衡、炎性肠病、过敏等情况。然而，部分真菌也可以引发真菌感染性疾病。对人类有致病性的真菌约有300多个种类。除新型隐球菌外，医学上有意义的致病性真菌几乎都是霉菌。根据侵犯人体部位的不同，临床上将致病真菌分为浅部真菌和深部真菌。浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染肠道即表现为真菌性肠炎。除了引发感染，肠道真菌过度生长，也会导致小肠粘膜渗透力增加（即肠漏症），引发全身免疫失衡，导致慢性疾病。真菌引发慢性疾病的机制：常见的真菌——念珠菌和酵母菌产生的真菌毒素是功能医学强调的“5个引起疾病的环境因素”之一：①可以引发局部炎症反应，例如：慢性鼻窦炎和肠易激综合征。②引发全身慢性炎症，是自身免疫性疾病常见原因。③胃肠道和鼻窦微生物组的真菌感染也会加重人体对环境过敏原的过度反应，使过敏相关的疾病如：食物过敏、哮喘和慢性皮炎加重。功能医学指导下调整微生态失衡的“5R疗法”：是帮助医生为患者治疗消化道、胆道系统或鼻窦微生物失衡的有效功能医学方案。第一个“R”代表去除有害菌群（Remove）。微生物群是普遍存在的，医生不可能完全去除所有的有害菌群。那些被认为是致病的菌种，只要在微生物组中没有过度生长，并且一直受到免疫系统和共生菌群的监视和抑制，那么就不会危害身体——这一点尤其适用于酵母菌，酵母菌会侵入到身体的呼吸系统、消化系统等每个系统的微生物组中。功能医学的干预原则：动态、整体、平衡的构建生理系统，包括人体微生物组群，因此对于有害菌群来说，“去除”这个词可能并不是最适合的，而应该使用“抑制”来替代，临床实践中“抑制”是5R疗法中最具挑战的一步。第二个“R”代表补充胃酸和消化酶（Replace）。消化不良为潜在的有害微生物组提供未被完全消化的蛋白质和脂肪。如：酵母菌主要依赖于碳水化合物，可以通过限制碳水化合物的摄入以去除酵母菌喜爱的食物来源，也可以补充胃酸和消化酶增加消化能力，减少未完全消化的蛋白质和脂肪。第三个“R”代表接种好菌-益生菌（Reinoculate）。应用有益菌群和微生物组群占据有害菌群所释放出的生态位，并防止有害菌群在被去除或抑制后再次繁殖。第四个“R”代表修复胃肠道的粘膜损伤（Repair）。念珠菌和酵母菌的过度生长会引起严重的炎症反应，而炎症是导致小肠粘膜渗透力增加（即肠漏症）的重要原因。第五个“R”代表重塑平衡（Rebalance）。改变患者的意识、饮食习惯和生活方式，以促进更健康的生活方式。功能医学从业者不能忽略“5R疗法”中的一个或多个步骤而影响到患者的康复。常见的真菌过度生长引发的慢性疾病念珠菌是常见的真菌，是导致真菌感染的最普遍和最具攻击性的原因之一。人体中受到顽固性真菌感染（不包括甲藓）的两个最普遍且最具有临床意义的部位是：鼻窦微生物组和消化道微生物组。慢性鼻窦炎的患者中，在没有被证明是其他致病因素之前，应该认为是慢性真菌感染导致了慢性鼻窦炎的症状。鼻窦炎和口腔感染中的真菌孢子可以接种到胃肠道，因此应该同时治疗鼻窦炎和肠炎。慢性鼻窦炎非常普遍，临床一般针对症状的姑息治疗，包括抗组胺药、减少充血制剂和类固醇类药物。鼻窦微生物组也没有得到广泛地重视。慢性酵母菌感染是导致所有常见胃肠道疾病（如肠易激综合征），以及慢性鼻窦炎的一个重要的原因之一，但这一观点既往并没有得到正确认识和对待。既往认为慢性鼻窦炎不是由鼻窦中的微生物组失衡引起的，而是由外源因素引起的，如：皮屑、灰尘、霉菌孢子或者花粉。当然，这些物质会使慢性鼻窦炎恶化，但病因通常可能由于鼻窦中真菌的过度生长引起的过敏反应。为了避免强调微生物组问题，研究者们使用的是“变应性真菌性鼻窦炎”、“嗜酸细胞性慢性鼻窦炎（ECRS）”和“非变应性真菌性鼻窦炎”等名称。梅奥的研究结果表明，在慢性鼻窦炎患者的分泌物中培养出了多种酵母菌。目前通过使用功能医学和基因组学疗法，获得不可思议的疗效，并且会帮助到更多的患者。目前研究已经认识到微生物组以及真菌在人体微生物组中过度生长的重要性。既往的普遍观点认为真菌是无害的寄生菌，而且不会导致全身性的症状和疾病。但目前人们逐渐发现：真菌在体内微生物组中的过度生长，即使是在皮肤和指甲上，无论症状如何，都会产生有害的毒性应激反应。真菌毒素是真菌的次级代谢产物，会导致人类和动物的疾病，甚至死亡。由于真菌毒素具有药理活性，一些真菌毒素或真菌毒素衍生物已经被用作抗生素、生长促进剂和其他药物，还有一些被用作化学制剂。与人类疾病有关的重要毒素物质，包括：黄曲霉素、桔霉素、麦角生物碱、伏马菌素、赫曲霉毒素A、棒曲霉素、单端孢霉烯毒素以及玉米烯酮等。真菌会为了生存，还会制造和利用外源毒素，其中一类重要的毒素是酒精。酿酒厂利用某些真菌的这一特点来酿制酒精饮料。患有典型真菌性肠炎的患者只要摄入足够的糖类或碳水化合物就可以在其胃肠道中建立一个“小型的酿酒厂“，称为“自动酿酒综合征”。70%的免疫系统存在于胃肠道内或胃肠道周围；而鼻窦和呼吸道的粘膜也具有各种免疫防御功能。在鼻窦或消化道的微生物组中，致病的酵母菌菌种必须能够避开免疫系统的监视，并具有与其他共生细菌竞争的能力才能存活下来。经过数亿年的时间，真菌已经完善了自身的生存方式，并产生一系列复杂的，并且化学性质稳定的真菌毒素。真菌性肠炎的主要治疗方法之一是低碳水化合物饮食，与抗真菌药物干预的地位同等重要。高碳水化合物的饮食和酗酒会促进真菌的繁殖，并会抑制免疫功能及有益菌群的生长，从而影响真菌性肠炎的治疗。患者必须摒弃饮食中的大部分碳水化合物，要做到这一点比较困难，通常需要专业的支持才能做到。有人认为“自动酿酒综合征”很罕见，但这其实取决于如何定义这个疾病。研究表明，在某些人群中它并不罕见，比如酗酒人群，在摄入充足碳水化合物的真菌性肠炎的患者群体中是常见的。如果患者正在去除念珠菌或者治疗真菌性肠炎，无法或者不愿意中断饮酒，建议选择喝干红葡萄酒，并尽可能避免摄入糖类这一物质，而且红酒中的花青素具有减少炎症的保护作用。真菌性肠炎是众多导致全身性炎症的原因之一。真菌能够释放毒素，上调炎症水平，引发免疫失衡。免疫失衡则会导致癌症、过敏、自身免疫疾病、慢性感染性疾病，以及免疫缺陷综合征等疾病的出现。同时，可引发许多其他组学的失衡。亚临床的真菌性肠炎或鼻窦炎是有害的。接触真菌和隐藏的真菌毒素可以造成全身性炎症和自身免疫反应。功能医学医生应该高度怀疑接触真菌是所有炎症症状的一部分原因，无论是胃肠道相关的还是鼻窦相关的症状。在癌症综合治疗中同样强调去除感染性免疫应激源的重要性，比如莱姆螺旋菌和念珠菌，从而恢复免疫平衡来抵抗癌症。真菌性肠炎和真菌性鼻窦炎可能出现的症状：1.使用抗生素，但没有同时应用益生菌和/或益生元，在停用抗生素后出现胃肠道症状，如腹胀、产气、腹泻、便秘、腹部不适等，表明可能的原因是肠道真菌过度生长，防治方法：应该全程让患者同时服用抗生素和益生菌，从而保护患者的胃肠道微生物组。2.如果处在潮湿发霉环境，如地下室、发霉的空调等环境中，会产生不良反应，如头痛或疲劳等，这表明真菌性肠炎或鼻窦炎已经引起体内的过敏反应。3.对糖类或面包有着强烈的食欲，以及在摄入碳水化合物后会引起或加重胃肠道症状。真菌会争夺消化道和/或血液中的碳水化合物。这样便会降低血糖水平，产生对碳水化合物的渴望。如果患有真菌性肠炎的患者为了满足食欲而摄入碳水化合物，那么就会促进酵母菌的增殖，进而引起胃肠道症状的恶化。4.通过IgG食物敏感检测发现患者对啤酒酵母、面包酵母或蘑菇食物敏感（见图1）。患者的食物敏感检测报告显示酿酒酵母、烘焙酵母或蘑菇的免疫球蛋白升高表示发生了交叉过敏。阳性结果可能是由真菌性肠炎或鼻窦炎生物体引起的免疫学反应，即这些生物体与无害的酵母菌和真菌（蘑菇）的蛋白质发生的交叉反应。即使阳性结果可能不是由于啤酒酵母、面包酵母或蘑菇引起的，但在找到和治愈真菌性肠炎和鼻窦炎的真正病因之前，应该限制这些食物的摄入。5.人体其他部位的真菌感染包括阴道、脚趾甲和皮肤的真菌感染。这些部位出现真菌感染表明缺乏抵抗真菌的能力和/或可能是发生在胃肠道和鼻窦的真菌感染蔓延到了这些部位。6.“脑雾”——短期记忆受损。目前尚未明确导致这一症状的原因，可能是真菌毒素以某种方式影响了神经递质的传递。短期记忆受损是真菌性肠炎和鼻窦炎的病征性表现，并且会使人非常疲劳，特别是对于那些从事需要高认知能力工作的人群。本期我们邀请孙雅薇医生介绍了真菌过度生长引发的生理失衡，以及与慢病发生的相关机制，下期将继续介绍真菌过度生长的评估与功能医学干预方案，敬请关注。

作者：Janice1989316
免疫与炎症失衡 | 赵向府：功能医学专业分享 | 病毒系列（4）：抑制病毒DNA/RNA复制

编者按：功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：（1）抗病毒；（2）抗病毒DNA/RNA复制；（3）免疫调控；（4）支持细胞和全身系统。今天功能医学医生网邀请和润诊所赵向府主任整理了抗病毒DNA/RNA复制方案，供大家参考。图一：功能医学指导下针对病毒感染的干预策略许多特异性或非特异性炎症应激因素都可促进或强化病毒复制，比如：线粒体功能障碍、内质网应激、NF-kB激活、氧化应激、不适当的去甲基化导致表观遗传学改变等，都会刺激病毒复制并诱导病毒变异导致免疫逃逸。内源性毒素和外源性病毒还可以相互激活，导致持续性炎症反应和自身免疫并发症。研究发现许多双链DNA病毒与系统性自身免疫相关，比如系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、风湿病等所谓“特发性”自身免疫性疾病都存在细胞因子扩增、补体激活、免疫复合物沉积等特征，都与增强的病毒活性和免疫反应相关，特别是与纤维化和血管炎的诱导相关。目前认为抑制病毒复制最佳的天然疗法是：甲基化调控，应用一些天然的营养素如甜菜碱、叶酸等促进DNA甲基化；抑制核转录因子kappa-B(NF-κB)的激活，NF-κB通常被认为是促炎性转录因子，但同时也会被病毒复制机制“劫持”，而出现炎症的恶性循环并促进病毒复制，而一些营养素NAC、硫辛酸、硒、锌等可以抑制NF-kB通路的激活，抑制炎症反应的持续。一、抑制病毒复制之DNA甲基化的调控1、DNA甲基化抗病毒复制的机制：病毒只有在遗传物质整合到宿主/人类DNA中，然后被读取/转录后才能复制，DNA首先转化为RNA，然后翻译（RNA编码转化为氨基酸序列）成蛋白质形成结构分子和酶。DNA序列必须被转录因子(如NF-κB)主动访问或“开启”，才能被阅读/转录成RNA,RNA为氨基酸组装成结构蛋白和功能酶蛋白提供编码。相反，DNA序列也可以被一种叫做甲基的分子所标记，从而被封闭或翻转，这被称为DNA甲基化。DNA甲基化通常被认为是通过阻断基因的转录而使基因“沉默”，而甲基化是可以通过营养物质提供甲基来调控的，如：甲酰基四氢叶酸、甜菜碱、SAMe等，而一些药物如肼屈嗪、普鲁卡因胺等会导致广泛/全面的DNA去甲基化。DNA甲基化可用于减少外源性病毒如EBV、HPV和HCV的复制；同样，DNA甲基化也可作为辅助治疗自身免疫性疾病，延缓/减少外源性病毒和内源性病毒（HERVs）的复制。比如：DNA甲基化在EB病毒基因沉默中起着关键作用。EB病毒感染可表现为增殖性感染和潜伏性感染，最近发现染色质边界蛋白CTCF通过与EB病毒基因组中的几个位点结合而成为潜伏期的关键调节因子。EB病毒是一种可以诱发癌症的病毒，主要感染2种细胞，如果感染的是B细胞可引起传染性单核细胞增多症和淋巴瘤，如果感染的是上皮细胞可引起鼻咽癌和胃癌等恶性肿瘤。DNA甲基化可以促进EB病毒限制潜伏期，抑制持续感染的建立。2、叶酸与DNA甲基化叶酸最主要的作用是传递甲基基团，把甲基交给SAMe（S-腺苷甲硫氨酸），SAMe再将甲基基团传递给DNA、激素、神经递质等物质，这个过程简称为甲基化反应。DNA甲基化主要是一种“沉默”或“关闭”基因的手段，使它们不被表达，所以在阻断病毒表达和复制中至关重要。但是过度的甲基化也是不好的，因为高甲基化也与一些疾病(如癌症)相关，可能过度甲基化也抑制了一些抑癌基因的表达，不过在临床中甲基化不足还是更多见。简单地说，我们需要打开“好的基因”并自由表达，同时我们需要关闭“坏基因”（促进癌症发展的基因和促进病毒复制的基因）。甲基化功能障碍就会使“坏基因”处于“打开”状态，从而促进疾病的发生，比如低甲基化会促进人乳头瘤病毒（HPV）感染诱发的癌症、促进EB病毒（EBV）和HPV的复制并增加自身免疫病如系统性红斑狼疮（SLE）的风险。目前认为EB病毒感染不仅是引发传染性单核细胞增多症的病因，同时也导致SLE的风险增加。许多观察发现EBV可能参与了SLE的发病机制：EBV表现出与常见SLE抗原相似的分子模拟结构；SLE患者EBV血清阳性发生率比较高；SLE患者往往存在广泛的去甲基化。3、甲基化调控方案低甲基化最常见的原因是营养元素比如叶酸、维生素B12等的缺乏，干预措施包括：1）增加供给，提供最佳的营养。增加绿色蔬菜和营养素补充剂（叶酸、甜菜碱、维生素B12、NAC、卵磷脂），摄入富含叶酸、维生素B6、B12的食物，如深绿色蔬菜、水果、坚果、动物内脏、豆类、鱼、糙米等。2）调整生活方式，规律运动。很多研究表明，规律和适当的运动与补充维生素D3是增强免疫力和避免疾病的两种最有力的手段。3）避免环境毒素、污染和不必要的药物暴露；一些药物如：普鲁卡因胺和肼屈嗪被认为是促进病毒转录和病毒异常基因表达最著名的两个药物，同时也是导致药物性狼疮的重要诱因。叶酸缺乏与HPV感染与宫颈病变相关。人乳头瘤病毒16亚型（HPV-16）感染等与宫颈非典型增生、宫颈癌显著相关，研究发现红细胞内叶酸水平偏低与HPV-16感染存在相关性，在叶酸水平较低（≤660nmol/L）的女性中，校正OR值为5.1，而叶酸水平高于660nmol/lL的女性中，HPV-16感染的校正OR值为1.1。S-腺苷蛋氨酸（SAMe)和甜菜碱可改善既往无应答的慢性丙型肝炎患者的早期抗病毒学应答。一个研究对比了标准药治疗（利巴韦林每天2次口服+干扰素每周一次皮下注射）与添加1200毫克/天口服（400mgtid)和甜菜碱6克/天(3gbid）口服,治疗3~12个月。结果发现单纯药物治疗患者只有14%达到早期抗病毒学应答（EVR），而加用SAMe和甜菜碱治疗时，17例患者(59%)出现早期抗病毒学应答，而且无不良反应的增加。二、抗病毒复制策略之NF-κB抑制剂核因子κB(nuclearfactorkappaBeta，NF-κB)是一种细胞内重要的核转录因子，诱导后与DNA结合，调节大量基因的表达，这些基因对细胞凋亡、病毒复制、肿瘤发生、炎症和各种自身免疫性疾病的调控至关重要，NF-κB的不适当激活与病毒感染、癌症、炎症和自身免疫疾病等相关。自1980年发现NF-κB以来,人们对其分子生物学特征、作用机制及与疾病的关系作了广泛研究。许多内源性及外源性刺激（感染、创伤、氧化应激、电离辐射、反式脂肪酸、糖基化终产物、毒素、重金属、炎症因子等）都可以激活NF-κB通路导致炎症反应、病毒复制及细胞增殖等级联反应，从而导致体内慢性炎症、自身免疫病、肿瘤、神经退行性病变、衰老、2型糖尿病、心血管疾病等。在静止期的细胞,NF-κB是以无活性的潜伏状态定位于胞质中,原因是其与抑制性蛋白(inhibitorkappaB，IκB)结合而呈非活性状态，而当各种应激刺激、细菌黏多糖、炎性细胞因子、病毒、促细胞分裂剂及氧自由基等激活NF-κB后，IB抑制因子降解,NF-κB二聚体释放并向核内转移，诱发一系列级联反应。图21、NF-kB信号通路与病毒感染目前的研究发现在对病毒感染的免疫应答中NF-κB也起关键作用,许多导致人类疾病的病毒（比如HIV-1、HYLV-1、HHV8、EBV等）是依赖于NF-kB途径的激活进行病毒复制的。比如在慢性乙型肝炎病毒感染及致肝细胞癌的过程中NF-κB也发挥重要作用。NF-κB活化后,一方面作用于病毒基因促进病毒复制；另一方面作用于原癌基因的B位点,使原癌基因过度表达,加之多种因素综合作用,可致肝细胞转化和肝细胞癌(HCC)的发生，因此NF-κB拮抗剂可以从NF-κB水平上阻断乙型肝炎病毒(HBV)X蛋白的作用,减轻病毒复制、损伤及慢性感染的致癌性。2019年开始大流行的新型冠状病毒病（COVID-19）感染的分子机制中，“过度活跃”的免疫应答的发展在疾病的发展中起着重要作用，被认为是发病率和死亡率的主要原因，细胞因子释放以及NF-κB通路的激活就支持了炎症状态。DeDiego等的研究发现，SARS-CoV感染小鼠肺部可激活NF-κB，并导致肺部中性粒细胞浸润和病理损害，小鼠存活率下降。抑制NF-κB并不能降低HCoV感染的肺部细胞的病毒滴度，但可减少肿瘤坏死因子(TNF)、CCL2和CXCL2表达。因此提出：抑制NF-κB激活对于SARS-CoV感染后降低前炎症因子是至关重要的，NF-κB抑制剂可能是缓解冠状病毒肺炎临床病理表现和提高生存率的关键。2、NF-kB通路调控策略及在抗病毒治疗中的应用对NF-κB的调控主要通过三个方面，即抑制其磷酸化、阻断其核定位及与DNA结合、抑制靶基因表达。经典的西方饮食模式（高热量、大量的精致碳水及过量的饱和脂肪）、久坐的生活方式、肌少症、过度肥胖、普遍的营养失衡等都可使NF-kB途径过度激活，而通过饮食干预和营养素补充可以很容易地阻止NF-kB的激活。抑制NF-kB的营养素很多，比如：1，25-二羟维生素D3、蜂胶；乳香、CoQ-10、姜黄素、亚麻酸、甘草酸、葡萄籽萃取物、绿茶、3-吲哚甲醇、硫辛酸、DHA-EPA、NAC、白藜芦醇、迷迭香、水飞蓟素、硒、锌等。在一项针对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗中，有研究者进行了抗氧化营养素和抗病毒药物联合应用的临床试验。50名慢性HCV患者接受了20周的联合口服营养补充剂（包括五味子、水飞蓟素、抗坏血酸、硫辛酸、L-谷胱甘肽、α-生育酚、复合B）及每周2次静脉注射抗氧化剂治疗，并随访20周。评估指标包括HCV-RNA水平、肝酶和肝组织学，同时使用SF-36问卷评估生活质量。结果显示，在治疗前ALT水平升高的患者中，44%的患者肝酶恢复正常；25%的患者病毒载量下降；36.1%的患者出现组织学改善（Hal评分降低2分）；58%的患者患者的SF-36评分提高，所有患者对治疗的耐受性良好，未发现重大不良反应。3、调控NF-kB通路的营养素α硫辛酸：α硫辛酸是一种超强的抗氧化剂，抗氧化作用是维生素C的20倍，维生素E的60倍，可以直接清除OFRs、阻断脂质过氧化、诱导GSH的合成、恢复细胞氧化还原稳态、减少细胞氧化损伤，在调节代谢、抗氧化和抑制炎症因子NF-kB等方面起着重要作用，它通过升高细胞内cAMP和IL-10的水平并抑制NF-kB和TNF-α来发挥强大的抗炎作用。硫辛酸常用剂量是400mgtid，在临床应用时最好能够和其他多种维生素联合来达到更好的效果，比如硫辛酸和硫胺素（维生素B1）在某些生化途径中起协同作用（如糖酵解和三羧酸循环之间的丙酮酸脱氢复合物），因此当使用大剂量硫辛酸时应联合使用硫胺素。α硫辛酸是一种强有效的人类T细胞NF-kB通路活化的抑制剂，研究发现HIV前病毒DNA的长末端重复序列(LTR)有NF-kB结合位点，而这个位点的转录激活似乎调控了HIV的激活复制，而活性氧(ROS)参与了NF-kB信号通路的激活。α硫辛酸作为一种强的抗氧化剂，只需要4mmol就可以完全抑制这个炎症通路的激活，NAC则需要20mmol，这些结果提示未来α硫辛酸可能会作为一种有效的艾滋病治疗药物来使用。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究者纳入了33例对高效抗逆转录病毒治疗(HAART)治疗无反应的HIV感染者，并且病毒载量>10000拷贝/毫升，给这些患者补充300mgtid的硫辛酸并提示血清谷胱甘肽的水平。结果显示，6个月后，α硫辛酸补充组的平均血总谷胱甘肽水平从0.81mmol/L增加到1.34mmol/L，而安慰剂对照组没有变化。与安慰剂组逐渐下降相比，服用α硫辛酸6个月后淋巴细胞增殖反应增强或稳定。HIVRNA水平和CD4计数均未见显著变化。作者的结论:补充α硫辛酸可能通过恢复血液总谷胱甘肽水平和改善淋巴细胞对T细胞有丝分裂原的功能反应性，对艾滋病毒和获得性免疫缺陷综合征患者产生积极影响。这组患者之前对HAART无反应的原因推测可能与更严重的氧化应激和营养元素缺乏有关，而短期应用硫辛酸的单药干预治疗是安全有效的，如果采取更全面的干预措施，可能效果会更显著。在另外一项研究中也同样发现硫辛酸是一种有效的人类免疫缺陷病毒(HIV-1)复制的抑制剂。这个研究观察到硫辛酸对HIV-1复制的抑制呈现剂量依赖的效应。当α硫辛酸浓度达70mg/ml时，可以使逆转录酶活性降低90%以上，抗病毒药物齐多夫定和低剂量α硫辛酸联合使用可增强药物的抗病毒活性。N-乙酰半胱氨酸(NAC)：在常规的临床治疗中，NAC通常用于急性呼吸道感染的治疗，而且NAC确实显示出在治疗和预防呼吸道感染方面的益处。其作用机制包括充当谷胱甘肽前体，从而提供抗氧化保护，抑制病毒复制，可能通过有效抑制NF-kB，稀释粘液以促进咳痰和防止气道阻塞。但大多数临床试验使用单一疗法，而且剂量可能过低，所以无法产生最佳效果。但在对乙酰氨基酚过量导致肝毒性和氧化应激的患者中，Kelly报告NAC剂量如下:负荷剂量为每公斤体重140毫克口服，4小时后每4小时再口服70毫克/公斤体重，总共17次。这些剂量可能在致命的情况下挽救生命。临床用于常规和预防目的的剂量在每日三次，三餐之间500-600毫克的范围内，如果有需要，建议可以使用更高的剂量。DeFlora等的研究发现，在冬季给流感高危的老年人服用NAC可以显著的减少流感的发作及减轻流感的症状。NAC不能防止甲型H1N1流感感染，但可以显著的减少流感显性感染的几率。临床试验:NAC在治疗HIV-1感染中的作用:在一项双盲、安慰剂对照试验中，作者使用了低剂量（800毫克/天）的NAC治疗艾滋病患者，结果发现治疗后血浆半胱氨酸由偏低水平升高至正常水平，而且NAC组CD4+淋巴细胞计数的下降速度缓于安慰剂对照组。”这些是一种有效的抗病毒药物的预期发现。一项意大利20个中心联合进行的随机、双盲试验中发现:长期服用NAC600mgbid可以减少流感样症状和改善细胞介导的免疫反应。而且NAC治疗耐受性良好，显著降低流感样发作频率、严重程度及卧床时间，在NAC治疗组，患者的局部及全身症状都明显减轻。还有一项8周随机、双盲、安慰剂对照试验，随后改为可选的开放性试验：研究者应用高剂量NAC(8000mg/d)来治疗HIV感染，共纳入了81例HIV感染者，这些患者存在低的血清谷胱甘肽水平，CD4+T细胞<500ul/L,没有活跃的机会性感染和其他衰弱症状。结果显示NAC补充后血清谷胱甘肽（GSH）水平明显升高。作者总结:“8周的NAC治疗可以安全有效的提升HIV感染者的全血和T细胞GSH水平。因此，NAC提供了有用的辅助治疗，以增加对氧化应激的保护，改善免疫系统功能”。许多临床医生会对这项研究中使用的高剂量NAC印象深刻:每天8000毫克NAC分次服用，平均摄入剂量为7g/d。需要注意的是NAC应在两餐之间服用，如果长时间大剂量使用NAC，建议补充微量矿物质，特别是铜，因为NAC具有螯合体内矿物质的能力，这可用于挽救砷中毒患者的生命。但也有临床研究结果发现NAC在抗病毒治疗中效果不是很明显，比如在一项安慰剂对照双盲多中心研究中：147位慢性丙型肝炎患者分为2组，一组（n=74)只接受干扰素的治疗，另一组（n=73)接受α干扰素+NAC（600mgtid)的联合治疗,疗程6个月并继续随访6个月。“在接受IFN+NAC的患者中，观察到持续病毒学应答占5.5%，短暂应答占26%，无应答占68.5%。仅接受干扰素治疗的患者分别为4.1%、24.3%和71.6%。”这项研究表明，NAC+IFN治疗比单独使用IFN在生化方面有好处，但其好处只比不使用NAC略好。分析这项研究的两个问题可能导致NAC无效：1）在文章材料和方法部分，作者没有提到建议患者在两餐之间空腹服用NAC，这种微妙而又重要的疏忽可能阻碍了吸收，从而导致了对效果的否定。而一般没有接受过营养培训的临床医生是不会注意到这种程度的细节。2）同时，作者也未能检测谷胱甘肽GSH水平的变化以及每个患者的依从性，GSH水平的测量将提供关于正在使用补充剂功效的客观数据。多酚和植物营养素：植物营养素和多酚具有免疫调节和抑制NF-kB的作用，这通常是有益的。患者应该有一个优化的基础全食物饮食，在此基础上添加营养补充剂，可能包括植物营养素补充剂。一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明食用脱水压缩的果蔬或者果蔬汁可增强人的免疫力和抗氧化能力：这个试验的对象是59名健康的法律系学生，口服商用脱水压缩果蔬或浓缩果蔬粉77天，结果发现补充植物营养素的实验组整体出现症状较安慰剂组减少(P<0.076)，在这个研究期间，实验组的血浆营养物质和抗氧化能力的增加、DNA链断裂的减少、以及循环gammadelta-T细胞的增加。t同时与基线相比，实验组的血浆维生素C、β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素水平显著增加，血浆氧自由基清除能力也显著增加(ORAC增加50%)。另外一项临床试验也证实，补充水果和蔬菜提取物可以使老年吸烟者和非吸烟者的免疫功能得到改善。结论：水果和蔬菜提取物显著增强了老年受试者的多种免疫功能，并改善了吸烟者的IL-2水平；水果和蔬菜提取物补充提供了一种新的方法来改善整体的营养状况，并可能潜在地降低疾病风险。图3三、抗人类内源性逆转录病毒（HERV）复制策略：DNA甲基化调控、抗炎和抗反转录激活人内源性逆转录病毒(humanendogenousretroviruses，HERV)是几百万年前整合至人类基因组并遗传至今的外源性逆转录病毒的残余物。在生理条件下，HERV受到表观遗传调控而其转录活性被抑制；但亦可被环境、遗传等因素激活，如自身免疫性疾病、精神疾病及癌症等，有的可能在自身免疫病、癌症、神经退行性疾病及其他疾病中发挥某些作用。据估计在人类基因组中HERV最高可占8%。鉴于HERV在人类中100%普遍存在并可能激活产生HERV蛋白质、超级抗原及抗体，形成微生物蛋白+超级抗原+抗体这个免疫复合物的完美配方,那么不能清除这些免疫复合物的人（比如狼疮患者）就导致自身免疫病的发生。还有更重要的问题就变成了：我们可以采取什么步骤来抑制/阻碍HERV复制?我们是否可以使用同样的（先前列出的抗病毒方案）抗病毒治疗方法?很明显,以前的抗病毒机制是无效的，因为“病毒”基因已经永久的嵌入或编码在人类基因组中,最理想的解决方案是那些促进DNA甲基化使HERV长末端重复序列(LTR）沉默,并预防和减少可能会导致HERV激活的促炎细胞因子的环境（比如NF-kB的激活）。1、通过调控DNA甲基化来对抗HERV从而减少自身免疫（尤其是SLE）的失衡：有一种合理的预测认为，如果体细胞发生包括DNA低甲基化在内的表观遗传变化，LTR异常激活可能触发恶性疾病和自身免疫反应。在SLE患者中也观察到HERV-E和HERV-K的甲基化不足。最佳DNA甲基化的临床支持方案:为了优化DNA甲基化，甲基的供体如叶酸(临床用叶酸和甲基叶酸)、甜菜碱和(甲基)钴胺素是必要的，但还不够，其他营养物质，尤其是维生素D3也发挥着关键而复杂的作用，促进一些DNA区域的甲基化和其他DNA区域的去甲基化。很多在流行病学和临床实验研究表明，维生素D3可以预防和治疗炎症及自身免疫性疾病。维生素D在体内调控基因表达的作用是非常复杂的，在不同的个体内环境及不同的环境因素刺激下发挥的作用是不一致的。维生素D及其受体的激活与DNA甲基化的作用是不同的(发生在不同的DNA位点)。最后也是非常重要的一点，临床医生必须超越营养素和甲基化本身来充分理解和优化DNA甲基化功能，要考虑到这一过程受到许多环境因素的强烈影响，包括异种生物/毒素暴露、紫外线(UV)光暴露和药物暴露(如普鲁卡因胺、肼屈嗪)。再次指出的是,系统性红斑狼疮患者显示广泛的DNA低甲基化，因此建议病人需要多种营养素的组合优化(如支持甲基活性的叶酸、维生素B12和维生素D3)和环境优化(避免有害刺激如紫外线、外源性毒素和药物)以优化DNA甲基化模式并维持最佳的平衡。2、通过抗病毒治疗来抗HERV（通过阻断外源性病毒复制来阻断HERV转录）：近些年的研究发现，人类内源性逆转录病毒（HERVs）在自身免疫性疾病中起重要作用，通过抗病毒治疗可以使一些自身免疫性疾病得到缓解。流行病学和实验证据表明,外源性病毒如(EBV)可能通过激活内源性逆转录病毒(HERV)在人体的复制而参与慢性人类自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)等疾病的发病机制。而通过阻断外源性病毒的复制就可能会阻断HERV的转录，比如单纯疱疹病毒就是目前已知的可激活外源性和内源性逆转录病毒LTR调控区域的病毒。3、通过抗氧化应激（阻断非特异性细胞应激）和抗炎来阻断HERV转录。细胞的氧化应激产物在某种程度上模拟了病毒感染的作用，从而激活HERV-W的转录，环境刺激可以调节某些HERV-W的转录活动，从而可能成为此类损害的标记。4、通过抗菌治疗抑制炎症反应阻断细菌通过炎症途径促进HERV的复制:细菌的DNA碎片和内毒素（LPS）通过TLR和NF-kB触发炎症反应，而NF-kB是一种常被病毒“劫持”以促进自身复制的促炎转录因子，可以促进病毒的复制，因此，如果体内总细菌负荷增加(如SIBO)就可能会促进病毒复制。5、通过抗菌诱导的免疫抑制抗HERV治疗-上述抗炎模型的延伸，即通过免疫抑制细菌促进病毒复制来阻断HERV转录。举个具体的例子，幽门螺杆菌可能作为微生物促进自身免疫的协同生物剂发挥强大的作用，因为它能够同时引起免疫抑制(从而允许其他微生物活跃)和全身炎症，在这种情况下，细菌感染对病毒感染诱导的自身免疫性血管病变及纤维性病变可能是允许的或是必要的。部分参考文献：HughesetalContributionsofCTCFandDNAmethyltransferasesDNMTIandDNMT3BtoEpstein-Barrvirusrestrictedlatency.JVirol.2012.Jan;86(2):1034-45.Zhuetal.Agenome-widemethylationstudyofseverevitaminDdeficiencyinAfricanAmericanadolescents.JPediatr.2013May;162(5):1004-9.Hiscottetal.Manipulationofthemuclearfactor-kappaBpathwayandtheinnateimmuneresponsebyviruses.Oncogene.2006Oct30;25(51):6844-67.Melhemetal.TreatmentofchronichepatitisCvirusinfectionviaantioxidants:resultsofaphaseIclinicaltrial.JCinGastroenterol.2005Sep:39(8):737-42.Suzukietal.Alpha-lipoicacidisapotentinhibitorofNF-kappaBactivationinhumanTcells.BiochemBiophysResCommun.I992Dec30;189(3)1709-15.GuoSP,WangWL,ZhaiYQ,ZhaoYL.Expressionofnuclearfactor-kappaBinhepatocellularcarcinomaanditsrelationwiththeXproteinofhepatitisBvirus.WorldJGastroenterol.2001;7:340-344.DediegoML,Nieto-TorresJL,Regla-NavaJA，etal.InhibitionofNF-κB-mediatedinflammationinsevereacuterespiratorysyndromecoronavirus-infectedmiceincreasessurvival[J]．JVirol，2014，88(2):913-924.Jariwallaetal.Restorationofbloodtotalglutathionestatusandlymphocytefunctionfollowingalpha-lipoicacidsupplementationinpatientswithHIVinfecion.JAlternComplementMed.2008Mar;14(2):139-46.Bauretal.Alpha-lipoicacidisaneffectiveinhibitorofhumanimmuno-deficiencyvirus(HIV-l)replication.KlinWochenschr.I991Oct2;69(15):722-4.KellyGS.ClinicalapplicationsofN-acetylcysteine.AlternMedRev.1998Apr;3(2):114-27.AkerlundetalEffectofN-acetylcysteine(NAC)treatmentonHlV-linfection:adouble-blindplacebo-controlledtrial.EurJClinPharmacol.1996;50(6):457-61.DeRosa,etal.N-acetylcysteinereplenishesglutathioneinHIVinfection.EurJClinInvest.2000Oct;30(10):915-29Nantz,etal.ImmunityandAntioxidantCapacityinHumansIsEnhancedbyConsumptionofaDried,EncapsulatedFruitandVegetableJuiceConcentrate.JNur.2006,0ct;136(10):2606-10.Inserra,etal.ImmuneFunctioninElderlySmokersandNonsmokersImprovesDuringSupplementationwithFruitandVegetableExtracts.InegraiveMedicine1999;2:3-10.Katohetal.Associationofendogenousretrovirusesandlongterminalrepeatswithhumandisorders.FrontOncol.2013,Sep11;3:234.InfectiousagentssuchasHelicobacterpylori(Hp)maycausechronicinflammationandautoimmunereactivityinsusceptiblesubjects.TheresultsofinvitroexperimentsperformedwithlymphcytesfromHpinfectedpatientsindicatethatHpcancauseimmunosuppressionwhichmightbeeliminatedbysuccessfuleradicationtherapy."Hybenovaetal.Theroleofenvironmentalfactorsinautoimmunethyroiditis.NeuroEndocrinolLett.2010;31(3):283-9.

作者：Janice1989316
培训通知|毒素超标的功能医学解决方案暨自闭症医学干预的解决方案

尊敬的各位专家、同道：近年来功能医学在中国处于加速发展阶段，尤其是在2020年新冠疫情爆发之后，每一个人都更加关注自己的健康。作为健康管理的有效工具，越来越多的临床医生和诊所、健康管理中心都希望通过功能医学来管理及预防疾病。作为国内一流的功能医学检测中心，上海华测艾普不断致力于推广国内外先进的检测技术，为医务工作者及科研人员提供更多服务。本次会议我们将邀请国内著名的功能医学专家王树岩老师及众多功能医学专家共同开启2021功能医学迎春盛宴——《毒素超标的功能医学解决方案》；与此同时，华测艾普在华测检测总部的大力支持下，也将在会议的现场举行捐赠献爱心活动，同时我们特别邀请北京大学医学部孤独症研究中心王娟教授一起，为那些特殊儿童及家庭送去免费的检测礼包，并带来《自闭症医学干预的解决方案》精彩课程。取之社会，回馈社会一直是华测检测的经营理念，华测艾普也将致力于做一个有温度的企业，在今后的成长过程中尽自己所能为社会奉献爱心。此次培训将重点围绕毒素超标及自闭症医学2个方向展开，结合功能医学中5个引起疾病的关键因素和7个生理失衡给出具体解决方案，并通过回顾、探寻、解析3部分的舞台表现形式呈现内容的完整性，让您不虚此行。大会诚邀您参与本次由上海华测艾普医学检验所与功能医学医生网主办，蜗牛宝贝（北京）健康管理有限公司与北京永悦康成健康科技有限公司协办的《毒素超标的功能医学解决方案暨自闭症医学干预的解决方案》交流活动，共同促进国人健康与儿童健康这项伟大事业的发展。组织架构主办单位：上海华测艾普医学检验所有限公司功能医学医生网协办单位：蜗牛宝贝（北京）健康管理有限公司北京永悦康成健康科技有限公司时间与地点时间：2021年3月27日、28日两天（根据北京疫情变化调整）地点：北京希尔顿酒店里程宫会议室具体地址：北京市朝阳区东三环北路东方路一号会议规模与参会对象会议规模：200-300人参会对象：1、从事功能医学的专业医生2、从事大健康产业的相关人士3、功能医学相关机构创始人及企业高层管理者4、有意投资功能医学项目的投融资机构会议安排备注：按天报名的费用包含当天午餐费+2次茶歇费，资料费2天连报包含2天午餐费+4次茶歇+资料费+华测艾普功能医学全套有机酸检测3500元一份或毒性元素清除分析一份（尿液螯合前&后）！会议报名以及了解更多参展信息可联系下方热线：华东热线：158-0056-6508（刘老师）华南热线：135-0000-6626（吕老师）华北热线：186-0060-3180（刘老师）西南热线：187-8295-7178（王老师）会议交通距离北京首都国际机场约20公里，打车约25分钟，也可乘坐地铁机场线到三元桥站下车，转乘地铁10号线在亮马桥站下，B口出，向北走500米即可。距离北京大兴国际机场约56公里，打车约75分钟，也可乘坐地铁大兴机场线到草桥站下车，转乘地铁10号线在亮马桥站下车，B口出，向北走500米即可。距离北京站约11公里，打车约35分钟，也可从北京站东乘坐公交403路至燕莎桥北下车，步行285米至即可。距离北京西站约22公里，打车约40分钟，也可从北京西站乘坐地铁9号线(郭公庄方向)，在六里桥站下车，乘坐地铁10号线(外环)，在亮马桥站下车，B口出，向北走500米即可。北京市内地铁可乘坐10号线至亮马桥下车步行500米即可。住宿推荐北京希尔顿酒店住宿自理（可享受协议价格标准间800元/天，大床房750元/天）酒店入住办理联系人：安智贤13810139119讲师介绍

作者：Janice1989316
招聘信息 | 功能医学行业招聘启事（北京——真爱健康）

北京真实视界健康管理有限责任公司（“真爱健康”），是一家新型互联网健康管理服务平台公司，致力于通过先进的检测方法，个性化的精准营养，定制化的生活方式干预，帮助人们预防和逆转由生活方式引起的慢性疾病。因业务发展要求，现招聘岗位如下：职位：功能医学医生（全职）任职要求：有医师执业资格证，接受过功能医学培训机构如AFMCP系统培训或功能医学医生经验1年以上者优先；有较强的责任心、沟通能力、亲和力、执行力强。工作职责：负责客户日常线上远程及线下诊疗工作，根据客户检查结果，给出合理的治疗方案及处方；根据上级安排做好防病宣传，普及防病和救护知识；少量高端客户的私人医生服务和远程治疗建议；负责对于相关疾病的大众科普推广以及签约专家的科普宣传；执行各项规章制度和常规操作；执行保护性医疗制度，尊重患者的隐私权；按照诊所病例和处方书写要求，规范书写病例及处方。职位：功能医学医生（兼职）任职要求：有医师执业资格证，接受过功能医学培训机构如AFMCP系统培训或功能医学医生经验1年以上者优先；有较强的责任心、沟通能力、亲和力、执行力强。工作职责：负责客户日常线上远程及线下诊疗工作，根据客户检查结果给出合理的治疗方案或制定针对性的生活干预计划；根据上级安排做好防病宣传，普及防病和救护知识；少量高端客户的私人医生服务和远程治疗建议；负责对于相关疾病的大众科普推广以及签约专家的科普宣传；认真执行各项规章制度和操作常规；执行保护性医疗制度，尊重患者的隐私权。职位：健康管理师（全职）任职要求学历：专科及以上学历；专业：护理学、医学、药学、营养学及相关专业；有健康管理师资格证书、三甲医院工作经验、高端客户健康管理经验者优先；有一定英语基础，书写、口语流利，能查阅外文文献；熟练使用各种办公软件；良好的服务意识、沟通能力和团队协作精神。工作职责负责解答客户的健康管理基本咨询，配合公司项目及产品的销售及推广；配合功能医学专家完成问诊、采检、报告解读及后续跟进工作；收集、整理客户信息并负责客户的健康管理。根据客户既往病历、体检报告以及其他采集的体征数据、信息等，进行健康评估分析、风险预警；针对性的出具相应的健康管理计划、健康干预计划、预防保健计划等；结合公司的健康相关设备和产品，进行健康管理、医学咨询等相关工作；配合功能医学专家为客户制定饮食、运动、睡眠及生活方式等健康计划，并有效实施；为客户提供健康管理、慢病管理的同时，进行就医、康复、个性化健康指导和咨询工作；为客户提供包括健康、运动、膳食、心理、康复、就医等方面的知识、信息、服务等内容；负责新老客户意见情况的收集及同行市场基本信息的了解；负责公司各类活动的执行和配合，完成公司活动实施；完成上级交付的其他工作。职位：营养师（全职）任职要求学历：专科及以上学历；专业：护理学、医学、药学、营养学及相关专业；有营养师资格证书、高端客户健康管理经验者优先；熟练使用各种办公软件；良好的服务意识、沟通能力和团队协作精神。工作职责负责解答客户的健康管理基本咨询，配合公司项目及产品的销售及推广；配合功能医学专家为客户制定饮食、运动、睡眠及生活方式等健康计划，并有效实施；为客户提供健康管理、慢病管理的同时，进行就医、康复、个性化健康指导和咨询工作；为客户提供包括健康、运动、膳食、心理、康复、就医等方面的知识、信息、服务等内容；负责新老客户意见情况的收集及同行市场基本信息的了解；负责公司各类活动的执行和配合，完成公司活动实施；完成上级交付的其他工作。待遇详情薪资面议。工作地点：北京【联系方式】应聘者将个人简历（请务必在邮件的标题以这样的格式作为主题：应聘+姓名+电话）发送至以下邮箱。邮箱：yannayin@fmchina.org电话：17622633076联系人：尹女士

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