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Jeffrey Bland博士是国际公认的“功能医学之父”，营养医学的领导者。他是功能医学研究所（IFM）的联合创始人，也是IFM董事会的名誉主席。他在2014年所撰写的《The Disease Delusion: Conquering the Causes of Chronic Illness for a Healthier, Longer, and Happier Life》一书，是功能医学针对慢性病的必读书目。本文是他发表在2022年5月Integrative Medicine上发表的一篇关于功能医学发展历史的述评，限于篇幅及原著版权关系，本文节选了核心内容。与讨论众多功能医学机制的文章不同，本文列举了大量功能医学应用的临床研究，令读者直呼过瘾，也为功能医学的循证应用提供了证据，文末提供参考文献出处，方便大家进一步学习。

 

Functional Medicine: Past, Present, and Future

功能医学的过去、现在和未来

by Jeffry S. Bland.

黄力文编译

 

摘要

一段时间以来，人们都认为实际年龄是诸多慢病的独立风险因子【1】，但直到最近的科学发现证实：这并不是直接的因果关系。实际上，有许多人非常年轻的时候就出现了各种慢病，相反许多老年人却没有任何慢病迹象。年龄和疾病的联系似乎是不确定的。能解释这一现象的就是生物年龄，而不是实际年龄，才是与慢病发病率增加的密切相关因素【2】。

南加州大学（University of Southern California）伦纳德·戴维斯老年学院（Leonard Davis School of Gerontology）凯莱布·芬奇（Caleb Finch）教授在今年（2018）发表的一篇题为《年龄只是一个数字》（Age is Just a Number）的文章中指出了这一与年龄有关的事实：随着年龄的增长，裸鼹鼠并没有显示出慢病增加的迹象。这一现象引起了长寿研究人员的极大兴趣【3】。回到本文关注的焦点——人类衰老，所以接下来要解决的问题是：什么是生物衰老以及如何测量它？

功能医学模式与生俱来的潜质就是功能改变的可逆性（reversibility of altered function）。这种观点与孟德尔的遗传学理论是格格不入的，因为后者是构建在显性和隐形的遗传特征上的。毫无疑问，孟德尔的工作开创性的，但也带来了疾病“宿命论”的思维。即使在今天，很多人还是坚信健康和疾病是由基因完全注定的。现代基因组学的研究揭示，传统的遗传学理论是可以（也应该）打破的，我们的生活方式、饮食、环境、行为和社会结构与我们的基因组和表观基因组的功能相互作用会极大地影响了我们的健康结局。我们老化的表观基因组可以重新恢复活力，其结构也是疾病和期望寿命的重要预测因子。随着对遗传和表观遗传表达模式的理解不断加深，个性化的功能医学干预疗程运用才是真正革命性的。

1990年，一小群临床医生、研究人员和健康教育者聚集在加拿大哥伦比亚省的维多利亚。他们不仅希望探索以预防和管理慢性病为重点的理想医疗保健模式可能是什么样子，还希望能将既有医疗保健的传统模型与先进的生物系统科学能创新地结合。他们关注到每个患者虽然都有着自己特有的（疾病）起源，却不约而同地会进入一个占主导地位的共同议题：即疾病最早的征象与身体、代谢、认知和行为层面的功能改变（altered function）有关。

理论上，功能的改变可能与疾病以外的许多事情相关，即功能的干扰可以是受地球、社会和社区的影响，它们会影响器官和组织的健康，包括细胞、生化和能量过程的表现。在1990年的那次小型会议上，与会者先是达成了生态系统思考框架，随后在1991年，他们又设立了功能医学研究院（IFM），用以开发临床模型，并将这种功能概念应用于以患者为中心的医疗保健中【1】。

当时，我们显然认为我们开发了一个完全独特而新颖的概念。我们当时简直是欣喜若狂！但在将近二十年后，我们发现一位受人尊敬的 19 世纪医生Dr. Willoughby Wade早在1871 年就在《柳叶刀》杂志上就发表了相关的临床讲座。该讲座建议在他那个时代的同行，使用那个时代的语言来考虑“功能医学”的概念【2】。他说：“医学科学的进步往往会导致一种科学家与单纯行医者之间的隔阂，……。如果把科学与艺术的融合，可以概括为“功能医学”这个词……。因为每一个症状都是由于某种功能的不完全发挥而产生的，所以它需要从医学的更高层次上的普适科学思维出发。” 令人惊讶的是，Wade医生150年前的为功能医学构思的这一概念框架，对于今天和二十多年前都是现实可行的。几个世纪以来，功能医学始终将自己的目标和寻找身体、代谢、认知和行为功能改变的根本原因联系在一起，而这些改变后来都被编入了疾病状态。功能医学模型提供了一个生物学角度的平台，即大到整个星球健康在内的许多问题都可以和个人健康建立逻辑联系【3】。

 

功能医学模型的发展基于以下四个基本指导原则【4】：

1. 形式和功能是相互关联、相互依赖的。

2. 生活的方方面面都可以通过形式和功能观察。

3. 我们生活在一个通过动态（并非稳态，homodynamic not homeostatic）关系的相互联结中。

4. 功能系统的概念适用于每个组织层面。

因此，功能医学是一种思考如何处理患者复杂素质的方法。它不是一系列具体的治疗方案，而是一种将系统生物学启发式地应用于以“根本原因”为重点的医疗保健方式【5】（a way of applying a systems biology heuristic to “root cause”-focused health care）。

 

当代功能医学的显著特征，体现在以下七个核心概念中：

1. 基因与环境的相互作用是建立个体功能的核心特征。

2. 个体的功能由器官系统相互作用调节。

3. 来自饮食、环境、生活方式和社会经验的信号可以被转化为临床表型。

4. 对患者的评估需侧重于了解其前因、触发因素和介质，以及它们与症状和体征的关系。

5. 管理系统功能失衡需要多模式治疗方案。

6. 每个患者都是独一无二的，代表着单病例（N‑of‑1）的体验。

7. 个人的健康问题必须从时间和关系的角度来考虑。

 

在患者的临床评估和管理中，这些核心概念转化为功能医学模型，专注于评估七个核心生理过程*：

1. 同化（消化、吸收、菌群）

2. 防御和修复（免疫、炎症、细胞更新）

3. 生物能量（线粒体功能、细胞能量传输、组织特异性能量学）

4. 转化（毒性及去除、排毒）

5. 运输（心血管、血液、呼吸和淋巴功能）

6. 信息交换（内分泌、神经递质等信号传输）

7. 结构完整性（肌肉、骨骼、关节功能）

 

基于证据的功能医学

功能医学模型基于证据的研究方法，已被开发并应用于复杂的慢性病患者的管理和结果评估【6】。对于像功能医学这样的患者个性化模式，最好的工具在临床研究中确定结果是经验证的患者报告结果测量信息系统 (Patient Reported Outcome Measurement Information System，PROMIS)【7】。

使用 PROMIS，已经进行并发表了许多研究，证明了功能医学模型相较标准照护方法的临床价值。这包括在克利夫兰功能医学临床中心进行的一项研究，它比较了出现慢性症状的患者结果和生活质量变量【8】。结果表明，两种治疗方法都与改善有关，但那些在功能医学中心接受治疗的患者，他们的改善许多是具有统计学意义的 PROMIS 生活质量指标的结果。最近的另一项研究评估了功能医学方法管理炎症性关节炎的影响。炎性关节炎患者采用标准照护或功能医学方法进行治疗。在基线和治疗 12 周后收集身体健康、心理健康和疼痛的 PROMIS 评分。多变量统计模型用于确定两种干预方法对患者报告结果的影响。该分析显示，与标准照护队列中的患者相比，功能医学治疗组患者的疼痛、身体健康评分在统计学上都有所改善【9】。在一项对桥本甲状腺炎患者的研究中，发现功能医学自身免疫方案根据 PROMIS 结果变量导致主观症状的定向改善，并且还有高敏感性 C 反应蛋白和白细胞计数减少【10】。最后，最近的一份关于管理复杂慢性病患者的结果和成本的研究，首次详细描述了共享医疗预约 (shared medical appointment, SMA) 环境中基于功能医学的照护模式。结果表明，SMA 功能医学计划对患者既具有成本效益，又对身体有益【11】。在大型企业健康环境中进行的个性化生活方式干预和功能评估健康结果调查 (lifestyle intervention and functional evaluation health outcomes survey，LIFEHOUSE) ，进一步强化了上述发现。该试验非常独特，因为它使用了一种新颖的 N‑of‑1（嵌套帐篷‑ 雨伞‑木桶, nested tent-umbrella-bucket）的设计，该设计允许程序的个性化和数据的队列分层。它共有369名参与者，对收集的综合数据的分析表明，功能性健康问题与特定的功能性医学干预策略之间存在独特的联系【12】。以控制代谢解毒过程功能状态的基因为重点的遗传生物标志物检测表明，个性化饮食干预可改善解毒功能【13】。随着循证文献的增多，我们真正见证了功能医学模型的逐步成熟和全球传播。

 

功能医学的临床相关性

从多项的观察性研究涌现的临床依据提示，功能医学的干预对很多状况都有裨益。最近的一篇综述强调了功能医学方法在改善 2 型糖尿病患者预后方面的益处【14】。该报告指出，在这些患者中应用功能医学可以提升对特定药物（如 SGLT‑2 抑制剂和GLP‑1 受体激动剂）的响应，并有着更好的整体疗效。

2017年发表的另一篇非常有趣的评论文章讨论了功能医学作为治疗创伤性脑损伤 (TBI) 方法的应用【15】。该评论描述了对 TBI 患者的多模式干预方法的需求。功能医学的理想之处在于它为提供了一种结构化的方法，实现了程序化、个性化地实现了（患者）个人的需求。

Wahls 等人最近的一项研究描述了另一个临床实施结构化功能医学饮食计划，用以管理与自身免疫相关的神经系统病例【16】。在这项研究中，研究人员在多发性硬化症患者的管理中测试了多模式原始饮食计划。据报道，这种饮食和配套的营养补充计划，提供了与支持免疫和神经功能匹配的营养素摄入量，同时自身免疫激活成分的含量较低。使用这种饮食干预计划对多发性硬化症患者进行的早期临床干预试验显著改善了疲劳和生活质量【17】。这种方法与功能医学模型的战略重点和七个核心概念是一致的。

 

医学范式的转变

这些慢性病管理的临床研究说明了制药科学中正在发生的转变。值得注意的是，它们都代表了多模式治疗方法，而不是推动制药业发展的一种疾病/一种靶点/一种分子的理念。从历史上看，药物模型对于治疗具有明确病因的疾病非常有效，例如与明确的传染病相关的特定细菌生物体的抗生素治疗。然而， 已经发现，当应用于由多种功能障碍引起的慢性疾病时，这种方法不太成功。慢性非传染性疾病的治疗现在占我们年度医疗保健支出的 70% 以上，而这一趋势需要个性化、多组分的治疗系统，而不是一刀切的方案【18】。

2003 年，Wald 和 Law 发表了一篇论文，提出含有一种他汀类药物、三种降血压药物（每种都有不同的目标）和阿司匹林组成的“复方药”可以减少 80% 的心血管疾病【19】。这一建议改变了关于靶点防治心血管疾病/一种药物模型到同时治疗多种相互作用的功能障碍的想法。当时，这被认为是下游医疗的一个例子，因为它专注于疾病风险的特定生物标志（而不是专注于识别和管理，多种病因表型起源的原因治疗，即上游医疗）。

2021年，一项含有上述五种药物的“复方药”在没有心血管疾病的人群中进行了临床前瞻性试验。其结果显示，“复方药”可降低处于中等风险人群中的心血管病发病率【20】。该研究还发现，服用“复方药”的人中会更多出现肌肉症状、胃肠道出血、消化不良和头晕等不良反应。“复方药”的一个优势似乎在于患者依从性更好【21】。在最近的 2022 年对使用“复方药”预防心血管疾病的审查中，专家们提出了一些担忧：“显然，尽管有广泛的证据基础，一些医生对基于复方药的方法与个体化药物选择和给药相比的益处仍持怀疑态度。” 作者接着说：“需要一种不同的方法来实现范式的转变。我们已经到了临床指南需要强调承认传统范式导致治疗差距的时间点了⋯⋯”【22】

如何最好地实施复杂的慢性病管理治疗方案呢？这个问题在 2004年《英国医学杂志》（British Medical Journal）上发表的一篇具有里程碑意义的文章中进行了探讨：The Polymeal 较“复方药”更加自然、安全及或许可口的，能将心血管疾病减少 75% 以上的策略”【23】。与“复方药”不同，该策略通过使用饮食方法传递影响生理功能的多种信号，从系统生物学或根本原因的角度解决管理慢性病的问题。这个概念与功能医学模型是一致的，2016 年，一篇受早期工作启发的文章发表在《美国生活方式医学学院杂志》（Journal of the American College of Lifestyle Medicine）上：“开具多种形状和大小都具有高治疗功效的健康生活方式复合药”【24】。

“复方药”的争论仍在继续。需要考虑的一个关键因素是，为特定风险类别中的所有人开出含有多种药物的药物是一种做法，这与正在出现的认识不一致，即一系列功能性生物紊乱会 导致个体的特定疾病状态。我们从最近关于多基因的研究中知道这是真的特定慢性疾病的风险评分【25】。目前，只有通过评估许多遗传变异的多基因研究，我们才能更好地了解与任何个体的任何一种疾病相关的生物学机制。为什么？因为数以百万计的变异被编码为人类基因组中的单核苷酸多态性（SNP），而这些变异的综合影响决定了个体独特的功能特征。增加了更多复杂性的表观基因组的影响。研究表明，即使是同卵双胞胎，由于生活暴露程度不同，其表观遗传成分也会显著不同【26】。

对这项非常重要的研究的解释表明，含有有限数量的影响一些下游生理目标的生物活性成分的复方药丸并不是解决复杂慢性病的可行解决方案。事实上，这种类型的数据表明，旨在改善导致下游效应的主要上游触发因素的功能平衡的更加个性化的干预措施，才是一种更合乎逻辑和更有效的方法。

 

表观基因组和功能医学的未来

嵌入在功能医学模型中的是功能改变的可逆性的潜力。这种观点本质上不同于孟德尔遗传学概念，后者基于显性和隐性遗传特征的构建。孟德尔的工作显然是开创性的，但它也促成了关于疾病的固定思维。许多人至今还仍然相信健康和疾病已被锁定在每个人的基因中。殊不知现代基因组研究揭示，遗传决定论的概念是可以（并且应该）受到挑战。现在人们认识到，随着年龄的增长，我们大约 20% 的健康是由我们基因决定，而剩下的 80% 则受到我们的生活方式选择以及物理和社会环境对基因表达方式的影响。表观遗传重塑的概念代表了生物学的希望【27】。有一群著名的科学家 Randy Jirtle、Michael Skinner、Moshe Szyf 和 Michael Meaney，这里只是举几个例子，他们正在创造营养、环境和行为表观遗传学领域，并帮助改变我们对医疗保健未来的看法【28】。我们的生活方式、饮食、环境、行为和社会结构与我们的基因组和表观基因组的功能相互作用极大地决定了我们的健康结果。又有发现，我们老化的表观基因组可以恢复活力【29】。表观基因组结构也是疾病结果和预期寿命的有力预测指标【30】。随着我们对遗传和表观遗传表达模式的了解不断加深，个性化功能医学干预计划的意义正在显现真正的革命性。前面是什么？我们正在见证技术的发展，这些技术最终将允许测量表观基因组的变化和对表型的影响。我们很快将能够测量和分析与我们的健康功能变化相关的复杂模式，这些信息将使我们能够在功能障碍的早期阶段进行干预，这反过来将对长期健康产生最大的影响结果。我们甚至能够评估我们的表观遗传印记组的状态，从而跟踪旨在提高复原力和器官储备的干预措施的成功【31】。这些发现将为功能医学模型的未来发展指明道路。我们将看到医学转变为一门人文艺术，利用科学进步创建一个系统，可持续地支持地球、社会、个人、器官、组织、细胞、生物分子和能量水平的功能健康。We will see medicine transform into a humanistic art that utilizes advances in science to create a system that sustainably supports functional health at the planetary, social, personal, organ, tissue, cell, biomolecule, and energetic levels.（最末句太精彩，担心自己的翻译功力，索性把原文附上）

 

参考文献

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上文*号处原作为六个核心生理过程，但译者根据目前主流观点及Jeffry Brand博士本人在《The Disease Delusion》一书中同样的描述，译为七个，本文的翻译增加了第四项转化部分。

 

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