功能医学专业分享|从功能基因谈心血管疾病的营养干预（四）

 

视频课件资料请关注微信公众号：功能医学医生

接上文​

本期与大家继续分享本系列第三讲剩余内容。

一. 从功能基因支持谈精准干预

2. 心血管疾病主要基因支持的营养素

2.3 一氧化氮偶联的营养支持

还原型烟酰胺腺嘌呤二磷酸（NADPH）的营养支持

还原型烟酰胺腺嘌呤二磷酸（NADPH）作为能量基因，在抗氧化过程中起重要作用。如上期内容上所述，抗氧化是外源性抗氧化剂和内源性抗氧化剂的共同合力，而抗氧化过程中有多种基因参与，NADPH是其中重要基因之一。

支持NADPH，通过提供抗氧化剂（例如：谷胱甘肽和硫氧还蛋白）的还原等效物，防止氧化还原应激。NADPH的还原形式可保护细胞免受氧化还原应激损伤，且是合成脂肪酸、胆固醇和脱氧核苷酸所必需的酶。临床中一般只关注抗氧化剂的应用，较少应用NADPH的支持，但如果两者同时使用，抗氧化效果会更理想。

NADPH也是类固醇生物合成所必需的酶，通过为细胞色素P450酶提供还原能力来保护细胞免受有毒代谢物的侵害。

NADPH水平随年龄增长而降低，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，NADPH的合成前体）的损失，及【NADP+】/【NADPH】由于线粒体电子传递链功能障碍和炎症导致。研究显示，增加NAD+水平的疗法与增加NADPH水平的疗法相结合，可以极大地使患有衰老相关疾病的受试者受益。在缺血性中风的动物模型中，该类型的联合疗法已被证实比单一疗法效果更显著。

本系列第二期分享的福尔摩斯循环及“NADPH窃取”中详述了由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）受各类环境因素及有害物质的影响，使其过度激活，导致NADPH被过度消耗，使NADPH在抗氧化、解毒、一氧化氮（NO）合成时不足，形成福尔摩斯循环。因此，支持NADPH则需抑制NOX被过度激活。

• 支持NADPH的天然营养素： 苯磷硫胺、螺旋藻、姜黄素、钼、牛磺酸、荨麻根提取物、厚朴提取物、甲基磺酰甲烷、生物类黄酮复合物、银杏叶提取物、小檗碱提取物、欧芹叶粉、木樨草素、橄榄叶提取物等；

• 支持NADPH的功能营养素：NADPH PROTECT、NADPHCAN等。

四氢生物蝶呤（BH4）的营养支持

四氢生物蝶呤（BH4）是一氧化氮偶联过程中的关键酶之一。本系列第一期详述了BH4在一氧化氮偶联过程中的关键作用。支持NADPH，减少氧化应激，减少过氧亚硝酸盐的产生，可增加BH4在其与二氢生物蝶呤（BH2）的循环中的主导作用，解除一氧化氮脱偶联的恶性循环。

BH4可因高水平的氨（来自生物毒素和/或CBS突变、硫处理异常）、氧化应激、重金属毒性、缺乏多巴胺前体（SAMe）或NADPH及常见遗传多态性而耗竭。

• BH4的其他营养支持：

          ▲ 叶酸（亚叶酸和L-5-甲基四氢叶酸）和SAMe，蜂王浆是天然的BH4补充剂。在临床研究中已注意到微量元素锂可增加BH4水平；

          ▲ 功能营养素支持：BH4Assist。

一氧化氮的营养支持

• 支持一氧化氮合酶-1（NOS1/nNOS）及内皮一氧化氮合酶-3（NOS3/eNOS）：阿朱那、甜菜根提取物、芒果、山楂浆果提取物、L-瓜氨酸、锰（作为甘氨酸锰）、核黄素（作为核黄素-5-磷酸盐）、五味子浆果提取物、硒（作为L-硒代蛋氨酸）、硫胺素（作为硫胺素一硝酸盐）、维生素C、L-5-甲基四氢叶酸、钾（柠檬酸钾）、牛磺酸镁、苹果酸镁、低气压、大蒜素、卡姆果等；

• 抑制诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）： 齿叶乳香树提取物、绿茶叶提取物、L-赖氨酸、穿心莲提取物、姜黄提取物等；

• 谨慎使用精氨酸： 在没有确认BH4、NADPH、nNOS是否正常的情况下，应避免使用精氨酸，以免造成一氧化氮脱偶联，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度刺激，产生过多过氧亚硝酸盐，引起新的氧化应激和炎症，抑制细胞自噬。近期多项研究表明，不建议大剂量、长期使用精氨酸。

 

3. 甲基化基因的评估和营养支持

3.1 甲基化状态确定（不足/过多）

如本系列第二期所述，甲基化平衡属于动态平衡。甲基化状态确定对营养支持至关重要，是蛋氨酸循环基因突变的净效应，不应着重于单个单核苷酸多态性（SNP）。例如：多数具有677T MTHFR SNP基因的个体甲基化不足，但仍有部分个体过度甲基化。

• 全血组胺或SAMe/ S-腺苷高半胱氨酸（SAH）比率：升高的血液组胺表明甲基化不足，低组胺则表明过度甲基化。抗组胺治疗可人为降低血液组胺，应在取样前几天避免使用抗组胺剂。

• 烟酸测试法：

          ▲ 空腹服用50mg烟酸：如面部发红，可能表明低甲基化/高组胺；

          ▲ 空腹服用100mg烟酸：如面部轻微潮红，可能表明平衡的甲基化/组胺；

          ▲ 空腹服用150mg烟酸，如面部未发红，可能表明过度甲基化。

3.2 甲基化的营养支持

图（1）甲基化循环路径图

如图（1）所示，在甲基化路径4中，蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）催化蛋氨酸生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。其中MAT基因受自由基和氧化应激影响，活性波动较大。当个体氧化应激水平较低时，MAT功能较活跃，反之，MAT活性受抑制。

甲基化支持预备阶段

甲基化支持非简单的叶酸或B12支持，所有甲基化途径所需的辅因子（B族维生素和矿物质）不足时，会影响推动甲基化。因此建议推动甲基化之前可使用B族维生素（除叶酸和B12外的所有B族）作为预备支持。如过早使用叶酸，可能导致焦虑（高谷氨酸）或炎症（低谷胱甘肽）。叶酸会增加谷氨酸水平，同时刺激mTOR，抑制细胞自噬。同时，在使用叶酸之前应确定谷胱甘肽水平及谷氨酸水平。

B12补充剂：甲基化过高时，建议使用羟钴胺素及B3；甲基化过低时，建议使用甲钴胺B12；如无法确定甲基化水平，但显示B12缺乏，建议1:1使用羟钴胺素和甲钴胺B12更安全；能量不足时，建议使用腺苷钴胺素B12。如同型半胱氨酸高，建议采用TMG的短路循环途径，减少甲基叶酸和B12的剂量是较安全的疗法。

谨慎使用SAMe，确保胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）（70%的SAMe是通过GAMT转为肌酐）基因的正常，过多的SAMe可激活mTOR。关于甲基化，其动态平衡涉及多种基因及代谢途径，及相对应的营养素可能产生的效应，因此不可简单的将对甲基化的营养支持概括为叶酸或B12。

甲基化营养支持注意事项

• ​注意B2的补充： 避免补充硼，采用低硼饮食（例如：避免大豆和番茄酱）。高硼食物会消耗维生素B2。同时，维生素B6的补充应低于维生素B2，因为B2可激活B6导致B2不足。

• 避免维生素A的补充剂和高维生素A饮食： 维生素A可增加SAM向SAH的转化，从而增加有毒同型半胱氨酸水平，并减少可用于处理组胺等化合物的SAM。尤其对甲基化不足的患者进行甲基化支持时，应避免维生素A的补充。

• MAT基因功能受自由基影响较大，在甲基化平衡的过程中，应考虑自由基及氧化应激水平。

 

4. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制和细胞自噬

4.1 雷帕霉素、西罗莫司

虽然雷帕霉素属于药物，但与mTOR的研究相关。

低剂量口服西罗莫司可减少动脉粥样硬化形成、血管炎症并调节低密度脂蛋白（LDL）受体。在相关小鼠实验中证实，在低剂量下，西罗莫司是有效且安全的抗动脉粥样硬化的药物之一，通过减少该疾病典型的促炎性血管反应来减缓动脉粥样硬化的进展。口服雷帕霉素可减少炎症，抑制动脉粥样硬化斑块的进展并增加斑块的稳定性，是治疗动脉粥样硬化的新疗法之一。在动物研究中，雷帕霉素是预防动脉粥样硬化进展和防止斑块不稳定的最有效药物，斑块是急性心肌梗塞和猝死的主要原因。低剂量的雷帕霉素因其抑制mTOR的有效性，已经广泛用于抗衰老的治疗中。

4.2 mTOR抑制和细胞自噬营养支持

• 抑制mTOR支持细胞自噬：

          ▲ 禁食，禁食可支持细胞自噬；

          ▲ 支持细胞自噬的天然营养素：绞股蓝、姜黄素、小檗碱提取物、紫檀芪、柳树皮干提取物、厚朴提取物

          ▲ 支持细胞自噬的功能营养素：Autophagy Support等

• 减少激活mTOR的因素：

          ▲ 血糖和胰岛素、过多的SAMe，甲基叶酸、B12、谷氨酸、IGF-1、荷尔蒙、氨基酸（蛋白粉）、环境荷尔蒙、过量的铁、杀虫剂、高果糖玉米糖浆等（激活mTOR的因素及机制详见本系列第二期）。

• 支持AMP依赖的蛋白激酶（AMPK），支持核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）

• 减少电磁波/EMF暴露

 

5. 病例分析

5.1 相关检测及基因检测

女性，58岁，失眠、便秘、疲劳、COVID-19疫苗接种后血压难控制，出现多次胸口疼痛的症状。

炎症指标（美国COVID-19疫情后新增炎症指标）：

表（1）患者炎症指标

TNF：肿瘤坏死因子

RANTES：激活后正常T细胞表达和分泌调节因子

IL-13：白细胞介素-13

VEGE：一种可导致血液凝聚的炎症因子

CD40L：由RANTES分泌的一种炎症因子

血栓素：

​

图（2）血栓素指标

如图（2）所示，患者血栓素检测值为878，服用阿司匹林是正常区间应在141-421，未服用时应在100-150，因此，患者血栓素明显偏高。

有机酸代谢：

• 肠道霉菌和艰难梭菌超标

• 线粒体功能不佳

• 脑神经递质偏低且喹啉酸过高

• 甲基化排毒水平低

• 谷胱甘肽不足

• 叶酸、维生素B12、B6、B5、维生素C缺乏

脂肪酸代谢：

• Omega6:Omega3=11:1（正常区间为3:1-5:1）

• 花生四烯酸:二十碳五烯酸（AA:EPA）=20:1（正常区间为2.5:1-11:1）

基因变异和营养干预：

• 影响炎症水平的基因变异：

图（3）HFE基因变异及其影响机制

左侧基因检测表显示患者HFE基因有变异，HFE基因变异会造成铁潴留。如图（3）中右图所示，铁潴留会增加核因子κB（NF-κB）及肿瘤坏死因子-a（TNF-a）；另外，梭状芽孢杆菌、肠道脂毒素（LPS）等可刺激TNF-a。因此，患者肠道霉菌和艰难梭菌超标也是造成其TNF升高的原因之一，同时刺激NF-κB，从而激活NOX及IL-6，导致炎症水平升高。

• 影响谷胱甘肽水平的基因变异

图（4）KEAP1等基因变异及其影响机制

KEAP1基因功能亢进会抑制NRF2，而如图（4）左侧表所示，患者KEAP1基因为功能亢进的纯合子，因此其NRF2功能受抑制，导致其谷胱甘肽的生成、利用、再回收功能都受到影响。另外，GSR、GSS基因可控制谷胱甘肽的回收利用，而患者GSR、GSS基因产生变异，也导致其谷胱甘肽的不足。同时，患者的年龄也是其谷胱甘肽不足的原因之一。

• 影响一氧化氮水平的基因变异

图（5）NOS2等基因变异及其影响机制

如图（5）左侧表所示，患者NOS2基因中有功能亢进的杂合子，而NOS2可激活血小板，增加RANTES，导致炎症水平升高；另外，患者MTHFR A1298C基因变异，导致其叶酸不足；同时其叶酸受体FQLR2及SLC19A1基因都有不同程度变异，也是导致其叶酸及B12不足的原因之一。

• ​影响脂肪酸代谢的基因变异

图（6）FADS基因变异及其影响机制

如图（6）所示，患者的FADS族基因大多为纯合子，是导致Omega6与Omega3比例失衡的原因之一。因为Omega6耗尽FADS2基因，使Omega3的生成受阻，同时减少抗炎保护因子的生成。另外因患者FADS1基因功能减弱，使花生四烯酸产生血栓素，是导致其血糖升高的原因之一。

5.2 治疗方案：

• 第一起始处方（第一个月）：

          ▲ 5R肠道修复

          ▲ SPM active和高浓度液体鱼油

• 第二起始处方（第二个月-第六个月）：

          ▲ SPM active，高浓度液体鱼油+抗炎鱼油，芽孢菌

          ▲ 私人订制处方产品，包含：

               Hydroxyl Blox（调节铁，减少芬顿反应）

               GSR Assist（支持谷胱甘肽回收）

               NADPH Protect（NADPH能量支持，抑制NOX）

               Fatty Acid Assist（支持脂质代谢）

               XiNOX（抑制NOS2/iNOS）

               RANTEX（抑制RANTES）

5.3 效果跟踪：

• 患者便秘、睡眠改善，高血压药见啥50%，血压稳定，从干预第三个月开始，胸口疼痛消失；

• 计划：6个月后继续跟踪做Omega3检测、血栓素检测、有机酸检测，再做进一步的基因支持，包括甲基化支持、组胺、肥大细胞等。以上处方中未做甲基化支持的原因是患者谷胱甘肽较低，氧化应激水平较高，此时如果做甲基化支持，患者的睡眠得不到改善，且可能造成患者焦虑。

作者总结

本系列文章主要通过功能基因的变异和表达，进一步了解血液粘稠度、血管壁的炎症、血管斑块及动脉粥样硬化的发生原因和机制。通过个性化的支持不同的基因，减少基因表达，给心血管疾病逆转提供新思路和干预的辅助手段。

讲师简介

本公众号发布内容未经书面允许不得擅自转载及使用

公众号、报刊转载请联系授权：yannayin@fmchina.org

商务合作请联系：hugh@fmchina.org

欲了解更多：http://fmchina.org

相关信息请登录：http://edu.idhealth.cn/