功能医学专业分享|从功能基因谈心血管疾病的营养干预（三）

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作者言

前两期与大家分享了基因、营养组学和功能基因的关系，及功能基因和心血管疾病的关系。其中详述了血脂代谢异常影响血栓素、血小板的激活及血液浓稠度和其它炎症问题的机制、一氧化氮脱偶联的循环、福尔摩斯循环及“NADPH窃取”、血管肾素、血管紧张素对心血管的影响，最后详述了mTOR对心血管疾病的影响。下面两期将与大家分享针对以上问题，如何运用功能医学知识来解开这些恶性循环，并精准地针对每个基因来进行营养干预和生活方式的干预。

 

从功能基因支持谈精准干预

1. 干预思路

1.1 基因营养的干预思路

根据营养基因组学研究营养素和食物化学物质在人体中分子生物学的代谢过程及产生的效应，对人体基因的转录、翻译表达及代谢机制，包括：营养素作用的分子机制、营养素的人体需要量、个体食谱的制定，及食品安全等对人体的影响，达到完全个性化的干预的目的。

本文将根据影响心血管疾病基因的表达程度，具体相应每个基因的营养和饮食支持，为心血管疾病的逆转提供新的、非药物思路。

基因营养干预的全面性：

健康是所有基因的合力，也是所有酶合力的结果。基因干预如果不进行全面性的考虑，很大概率不能得到期待的结果。任何基因的支持必将影响到另外基因的代谢，所以全面思考研究每一种酶的代谢通路及相互作用的原理，是做好基因支持的基础。

例如：当线粒体电子链基因变异，或衰老带来的能量不足时，常用β-烟酰胺单核苷酸（NMN）作为能量支持的补充。但NMN的代谢过程需耗用甲基，因此使用时需要考虑个人甲基化基因、同型半胱氨酸水平等，并作合理的甲基化支持。否则可能造成甲基不足，导致其他连锁反应。同时，NMN需要SIRT1基因去乙酰化，因此还需要考虑SIRT1基因的活性，其水平是否可以达到去乙酰化的目的。

 

1.2 以点带面的思路

“点基因”

基因干预还需要有以点带面的思路。在基因的网络里，某些基因会对多个基因产生较大影响，本文中暂称其为“点基因”。基因干预可以通过对点基因的支持实现对多个基因的支持。

图（1）

例如：如图（1）所示，核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）基因是人体内重要的基因之一。NRF2支持谷胱甘肽（GSH）的合成、利用和再回收过程、支持还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成（上一期详述了NADPH为多种生物化学反应提供能量）、支持铁固存、醌排毒、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），同时也支持细胞自噬。BRCA1基因和抑癌基因也是通过支持NRF2的活性来体现抗癌效果。因此，对NRF2基因的支持可以达到以点带面的支持作用。

“点营养素”

除“点基因”外，某些营养素也具备同时对多个基因支持的功能，本文暂称其为“点营养素”。同样用以点带面的思路，可以利用姜黄素抑制磷脂酶A2（PLA2），环氧化酶（COX），烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX），白细胞介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF），核因子κB（NF-κB），mTOR等基因的活性。

 

1.3 症状，检测报告，基因变异全面考虑

功能基因分析为功能医学的循证提供了证据。对每一变异找到表达的根据，需要通过症状和其他检测报告寻找基因表达的结果。基因变异或致病基因若不表达则不会对健康造成影响，原则上不干预不表达的基因。即：通过症状及相应检测报告结果来干预表达的变异/致病基因，而非根据基因检测结果干预未表达的基因，不可本末倒置。

例如：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）变异和叶酸受体变异情况，可通过有机酸或血检查看叶酸水平后，再考虑干预该基因的方案。

 

2. 心血管疾病主要基因支持的营养素

2.1 脂质代谢主要基因的营养支持

磷脂酶A2（PLA2）

图（2）脂质代谢主要基因的营养支持-PLA2

本系列第一期详述了磷脂酶A2（PLA2）的激活可产生花生四烯酸（AA），从而通过一系列反应激活血小板，造成血凝或血管粥样硬化。因此对PLA2的抑制和防止其激活是心血管疾病的功能基因营养干预手段之一。如图（2）所示，临床中常用抑制PLA2的药物有：阿司匹林、COX抑制剂（罗非昔布及塞来昔布）、非甾体抗炎药、美洛昔康等。营养干预则可通过CDP-胆碱、积雪草、姜黄素、银杏、类固醇、甘草等抑制PLA2。其中CDP-胆碱可同时抑制PLA2及COX2两种酶。在临床中，CDP-胆碱还可作为止痛剂使用。另一方面，激活PLA2的因素有：电磁波（EMF）的接触、抽烟、过氧化物、过氧亚硝酸盐、肠道脂毒素（LPS）等。因此防止其激活则需要在生活中减少对以上因素的接触或及时的清除。

脂肪去饱和酶-2（FAD2）

图（3）脂质代谢主要基因的营养支持-FAD2

本系列第一期提到，脂肪酸去饱和酶-2（FAD2）为Omega-3及Omega-6的共用酶。其中，Omega-6通过FAD2生成花生四烯酸（AA），Omega-3通过FAD2生成EPA及DHA。因此，过多摄入的Omega-6可导致FAD2被耗竭。因此，在干预时需增加Omega-3的摄入，以保证FAD2基因可更充分的被Omega-3利用，产生更多EPA及DHA。同时减少Omega-6的摄入也可反向支持Omega-3对FAD2的利用。

促分解脂质介质（PRM）和特异性促炎症消退介质（SPM）

促分解脂质介质（PRM）和特异性促炎症消退介质（SPM）是在EPA生成DHA过程中产生的抗炎保护因子，有18-羟基二十碳五烯酸（18-HEPE）、17-羟基二十二碳六烯酸（17-HDHA）、及14-羟基二十二碳六烯酸（14-HDHA）等，能够抑制血小板的凝聚，减少血栓素的分泌，降低凝血。

PRM有助于促进体内SPM产生。SPM可引发新的促分解机制，并在宿主防御、组织重塑及气管支持中发挥广泛作用。例如：帮助身体恢复稳态并在免疫反应进一步渗透之前从体内清除不需要的碎片、微生物和死亡的免疫细胞。简言之，SPM是一种家族信号分子，可协同工作以支持健康的免疫反应并帮助身体恢复体内平衡。当心血管疾病患者同时出现FAD基因变异时，推荐使用SPM active，PRM resolve，SPM Supreme等抗炎保护因子补充剂。

环加氧酶（COX），脂加氧酶（LOX）

图（4）环加氧酶，脂加氧酶

花生四烯酸在环氧化酶（COX）及脂氧化酶（LOX）的作用下催化为前列腺素及白细胞三烯。因此COX和LOX是心血管疾病干预的重要靶点之一。如图（4）左侧图所示，生姜、姜黄、槲皮素、菠萝、黑柳、白珠树、水飞蓟、齿叶乳香树、南非醉茄等都是可抑制COX的天然营养素。另外，槲皮素、洋葱、大蒜、姜黄、水飞蓟、齿叶乳香树是可抑制LOX的天然营养素。如图（4）右侧图所示，在本系列第一期中详述了前列腺素-2（PGH2）可收缩血管，刺激血栓素分泌，引起血小板凝聚。另外，PGH2还可通过前列腺素合成酶（PTGIS）生成前列环素（PGI2），使血管扩张，抑制血小板聚集。齐墩果酸可诱导PTGIS的表达，促进PGI2的生成。而齐墩果酸大量存在于橄榄油中，因此心血管疾病患者同时有COX基因变异时，建议大剂量摄入橄榄油，增加齐墩果酸。

 

2.2 血栓素与激活后正常T细胞表达和分泌调节因子（RANTES）的营养支持

图（5）血栓素和RANTES的营养支持

本系列第一期详述了分别由PLA2、TNF及一氧化氮（NO）生成激活后正常T细胞表达和分泌调节因子（RANTES）的三条途径（详见本系列第一期）。通过抑制PLA2可阻断由该途径生成RANTES，上文详述了抑制PLA2的营养干预手段。由TNF生成RANTES的途径，可通过抑制肥大细胞组胺清除营养物质进行阻断。例如：槲皮素、菠萝蛋白酶、钙、落叶松树纤维、甘草、棉花糖根、荨麻叶、松树皮提取物、芦荟叶、酸橙、姜黄素、齿叶乳香、肾上腺浓缩物、木犀草素，和肌肽锌等。

• 抑制NOX、COX、IL-6、TNF、NF-κB、血栓素、RANTES生成：

          ▲ 姜黄素：可降低全身炎症程度较高个体的IL-6循环水平；

          ▲ 松树皮提取物：可降低C反应蛋白水平并显示出抗炎潜力；

          ▲ 黑孜然粉、硒：可降低IL-6水平；

          ▲ 欧芹：具有抗氧化及抗炎潜力； 

          ▲ 黄芩根提取物：具有抗炎潜力；

          ▲ 黄酮类化合物：抗炎和抗氧化活性，包括柚皮苷提取物、草莓浓缩提取物；

• 抑制诱导性一氧化氮合酶（iNOS），支持内皮型一氧化氮合酶（eNOS）；

• 营养支持体内循环：减少血液粘稠度，营养主动脉组织，例如：覆盆子、银杏、山楂、心脏组织、蚓激酶、纳豆激酶等；

其中，柚皮苷通过减少TNF~NF-κB的途径减少RANTES生成；啤酒花的苦酸抑制NF-κB，减少RANTES生成；草莓浓缩提取物抑制花生四烯酸，减少血小板凝聚，有效减少可溶性白细胞分化抗原（sCD40L）、RANTES水平。

 

2.3 一氧化氮（NO）偶联的营养支持

本系列第一期详述了一氧化氮偶联及脱偶联的一系列反应。NO生成需要四氢生物喋呤（BH4）及二氢生物蝶呤（BH2）的循环进行限速，需要还原型烟酰胺腺嘌呤二磷酸（NADPH）作为能量支持完成偶联反应。其中BH4与BH2的循环受氧化应激及二氢甲基叶酸（DHFR）的影响，当氧化应激过高，BH4生成被抑制，NO生成受阻，形成脱偶联反应，进一步造成氧化应激，抑制BH4与BH2的循环。因此阻止一氧化氮脱偶联的发生，首先需要考虑造成BH4与BH2循环失衡的重要因素，氧化应激。

内源性抗氧化剂和外源性抗氧化剂

平均而言，人体每天产生300^7个自由基，即300的7次方。外源性（各类抗氧化营养素和食物）抗氧化剂以1:1比例中和单个自由基。因此，人体每日服用的抗氧化剂远远不够。但内源性抗氧化剂以1,000,000:1的速度中和自由基，因此内源性抗氧化剂是控制氧化压力的更有效方法。

内源性抗氧化剂有：谷胱甘肽（GSH）、硫辛酸（ALA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、辅酶Q10（CoQ10）、胆红素、褪黑素、金属硫蛋白、硫醇等。每个内源性抗氧化剂都有相应的基因和辅酶，研究内源性抗氧化剂的代谢途径和营养支持才是抗氧化、减少过氧亚硝酸盐的根本途径，也是解决心血管疾病炎症的抗炎的重要防治环节。

内源性抗氧化剂的代谢通路

图（6）内源性抗氧化剂的代谢通路

本系列第二期详述了人体清除氧化应激的机制，如图（6）所示。人体内的超氧阴离子分别通过SOD、GSH两条途径最终生成水完全代谢。另外，当超氧阴离子生成过氧亚硝酸盐，与铁和铜发生芬顿反应时，产生氢自由基，可再由氢离子将其转化为水完成代谢。当以上三条途径无法将体内的超氧阴离子完全代谢，超氧阴离子可与NO发生脱偶联反应，生成过氧亚硝酸盐。因此人体清除氧化应激的途径需要内源性抗氧化基因及辅酶的支持，例如，GSH代谢过氧化氢需要硒及NADPH作为辅酶。

• 谷胱甘肽（GSH）的营养支持

谷胱甘肽（GSH）通常被称为人体主要的抗氧化剂。GSH由三种氨基酸组成：半胱氨酸、甘氨酸及谷氨酸。三种氨基酸几乎存在于人体的每个细胞中。最高浓度的GSH存在于肝脏和皮肤中，使其在身体解毒过程中至关重要。

GSH除本身具有抗氧化、支持肝脏解毒的功能外，还能够还原某些外源性维生素，例如：维生素C、维生素E。当维C、维E等抗氧化剂将电子捐给自由基时，本身会成为促氧化剂并可能造成损害。而GSH可以“补充”此类外源性抗氧化剂，将其恢复到还原形式，使其可以再次恢复作用，完成自由基的清除活动。当GSH系统有效运作时，抗氧化剂的使用可最大限度的提高控制氧化应激水平。

从20岁开始，人体内GSH水平每年下降约1%；60岁婴儿潮一代的平均GSH水平仅为20岁时的40%。

• 对GSH的支持需要注意：

          ▲ 关注GSH生成，利用和回收的基因和有机酸GSH水平；

          ▲ 关注支持GSH的基因，如NRF2；

          ▲ GSH直接性补充建议限制在三个月内，长期大剂量的GSH补给会导致人体谷氨酸和半胱氨酸过高，产生新的氧化应激和炎症；

          ▲ 短时间GSH补给后，应根据基因进入GSH的利用和回收的支持；

          ▲ 支持NRF2基因：人体中有250多个2期基因被称为促进生命基因，主要的作用是细胞抗氧化反应，且都需要NRF2的调节，NRF支持GSH的合成、利用和回收；

          ▲ 坚持促进合成，减少补给才是长期保证GSH水平的根本方法。

• 直接补充谷胱甘肽：

          ▲ L-还原型谷胱甘肽：吸收率低，胃肠道破坏性强，不建议选择；

          ▲ 脂质体或静脉注射谷胱甘肽，可选：但脂质体产品或静脉注射必须被酶分解为碱性氨基酸成分才可被细胞吸收，且需要更多的能量消耗才能重新构建回还原型谷胱甘肽（rGSH）。人体疾病状态可阻止成分重新同化rGSH。因此，提供口服活性和口服吸收的乙酰谷胱甘肽是更好的选择，可直接、自然地增加细胞内rGSH，而不会增加能量消耗且不受疾病状态影响；

          ▲ S-乙酰谷胱甘肽含有乙酰化形式的GSH：酰基GSH与普通GSH不同，具有口服活性，当被吸收并直接输送到细胞内进行自然脱乙酰化时，其在肠道和血浆中可保持稳定。

• 间接补充谷胱甘肽：

          ▲ 支持GSH利用和再回收的营养素：维生素C、大蒜素、迷迭香提取物、葡萄种子提取物、番茄红素、苹果酸镁、烟酰胺单核苷酸（NMN）、欧芹叶粉、核黄素（核黄素5磷酸盐）、硒（作为L-硒代蛋氨酸）、姜黄素等；

          ▲ 支持NRF2的营养素：生物类黄酮复合物、鞣花提取物、葡萄种子提取物、绿茶叶提取物、水飞蓟、穿心莲、紫檀芪、白藜芦醇、硒（L-硒代蛋氨酸）、西兰花籽提取物、姜黄素等；

          ▲ 功能营养素支持：GSH Assist、Glutathione Accelerator、Pro NADH、Nrf2 Accelerator、GST Can、NrfCan等。

芬顿反应和过氧亚硝酸盐的营养支持

人体内多种基因可造成人体的铁过剩，铁过剩可使超氧阴离子转化为氢自由基，后者需要氢离子中和生成水。

• 直接氢离子补充：氢气水或制氢水机

• 营养支持：褪黑素、红景天、橄榄叶提取物、乙酰左旋肉碱、硫辛酸、木犀草素、丁香提取物、过氧化氢酶、黄芩根提取物、松树皮提取物、迷迭香提取物等；

• 功能营养素支持：Peroxynitrite Scavenger、Peroxy-Blox、Hydroxyl Blox等。

以上是作为心血管疾病的基础性治疗，因多数人的心血管疾病都由氧化应激引起。因此首先解决氧化应激问题才能为进一步的治疗打好基础。

 

未完待续

下一期将继续分享第三讲：心血管疾病功能基因支持和营养干预及病例分享。

 

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