功能医学专业分享|代谢综合征与恶性肿瘤（下）

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作者言：

上一期学习了代谢综合征与恶性肿瘤的关系及生理机制，本节将继续讨论功能医学的干预问题。

一. 功能医学的评估

1. 临床评估胰岛素抵抗(IR)

• 腰围、腰臀比：腰围≥85cm(女)/90cm(男)

• 空腹血糖及空腹胰岛素： 胰岛素抵抗指数＝空腹血糖×空腹胰岛素÷22.5＞2.69，被认为是胰岛素抵抗

• 口服葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验

• 糖化血红蛋白（HbA1c）

2. 功能医学检测

2.1 功能医学评估主要营养素及微量元素

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图（1）糖耐量因子

如图（1）所示，维生素B3与铬元素的复合物称为糖耐量因子，参与促进胰岛素与细胞表面受体的结合。因此，均衡的营养可以优化胰岛素受体功能。而功能医学检测可检测出主要营养素及微量元素是否缺乏，例如：铬元素、硒元素等在体内的含量，如图（2）所示。

图（2）功能医学检测结果直观图

2.2 功能医学评估压力及神经递质

图（3）在代谢综合征中胰岛素负调节过速：恶性循环

如图（3）所示，过量的胰岛素不仅趋向于将能量储存于体内，且可导致负向调节增加。例如：增加儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素、游离脂肪酸等肾上腺相关激素及神经类物质，该类物质趋向于增加血糖，造成高血糖环境，形成恶性循环。

而功能医学检测可评估肾上腺压力荷尔蒙及神经递质分泌是否处于正常水平，用于判断是否由以上所述原因导致引起一系列生理失衡。如图（4）所示，功能医学中常用压力荷尔蒙节律分析，检测人体一天中皮质醇分泌的节律性是否符合正常节律状态。

图（4）功能医学评估之压力荷尔蒙节律分析

节律分析图示中，绿色区域为合理区域。若超出或低于绿色区域，说明人体压力及代谢出现失衡，导致其状态及临床特征出现异常。皮质醇长期处于高张状态、昼夜节律消失，引起免疫力下降，导致人体无法适应环境变化。

图（5）唾液皮质醇测定

如图（5）所示，有研究显示，昼夜节律曲线趋平的乳腺癌患者，其生存时间明显低于具有正常节律的患者。

二. 代谢异常与肿瘤的关系及相关机制

1. 高胰岛素与肿瘤的关系

• 与同一组织的良性细胞相比，大多数（如果不是全部）肿瘤细胞对葡萄糖的需求较高，即使在有氧的情况下也能进行糖酵解（Warburg效应）

• 许多癌细胞表达胰岛素受体（IRS），并表现出IGF1R-IR通路的高激活

• 有证据证明，长期升高的血糖、胰岛素和IGF-1水平有助于肿瘤的发生并恶化癌症患者的预后

2. 胰岛素抵抗与性激素代谢异常

在年轻女性中，胰岛素抵抗的另一极端是不断增长的内脏型肥胖和/或2型糖尿病导致的高乳腺癌风险，归因于随之而来的高胰岛素血症、雄激素过多症、芳香化酶活性异常、雌激素代谢异常导致的高乳腺癌风险。简言之，人体形成胰岛素抵抗后，高胰岛素血症等引起的肥胖、大量脂肪的堆积使芳香化酶升高，雌激素代谢异常，会导致患癌风险加大。

2.1 乳腺癌与肥胖、炎症、胰岛素抵抗的相互作用

• 绝经后肥胖妇女患乳腺癌的风险增加

• 肥胖都与生物侵袭性乳腺癌有关

• 2型糖尿病与乳腺癌的风险和结果有着复杂的关系，同时存在的肥胖可能是主要因素之一

• 胰岛素本身诱导脂肪芳香化酶活性和雌激素产生，也直接刺激乳腺癌细胞的生长及入侵

图（6）胰岛素内分泌因素

如图（6）所示，以胰岛素抵抗为中心的相互关系。胰岛素抵抗会增加芳香化酶，增加雌激素，诱发癌症。同时增加胰岛素样生长因子，使癌症进展或加重。

循证医学2015年发表在《乳腺癌研究与治疗》杂志的文章中总结，有糖尿病的乳腺癌患者比没有糖尿病的乳腺癌患者更容易出现晚期乳腺癌。其研究结果表明，糖尿病可能导致更具攻击性的乳腺癌，可能是导致其更高癌症死亡率的原因之一，即：乳腺癌的高死亡率与糖尿病相关，且该类乳腺癌通常具有侵袭性，或是更趋于晚期的类型，且发现后的进展较一般患者更快。

2.2 雌激素相对优势引发炎症机制：

图（7）胰岛素-雌激素-炎症

绝经期女性体内的雌激素与孕激素会经历断崖式下降。而孕激素下降更快，导致雌激素的相对优势，从而造成大量芳香化酶堆积引起致炎性物质的产生，例如：环氧合酶、前列腺素2的堆积，刺激芳香化酶活性增加，形成恶性循环，如图（7）所示。而功能医学干预靶点在于抑制芳香化酶。

• 芳香化酶活性增加原因：年龄、酒精、肥胖、胰岛素、促性腺激素

• 抑制芳香化酶的天然物质包括：槲皮素、甘草、主要由原花青素组成的葡萄籽提取物、γ-白藜芦醇

• 抑制环氧合酶的天然物质包括：恶魔爪、槲皮素、大蒜、姜黄、姜、EPA/DHA、柳树、伏牛花、甘草

3. 糖耐量受损与肿瘤的关系

糖耐量受损易导致细胞突变及突变的积累。大量相关研究报道指出，空腹血糖水平与胰腺癌、肝癌、及肾癌患病相关，调查研究指出，空腹血糖水平增高，诱发胰腺癌，男性肝癌关联性增高。

3.1 长期高血糖环境与肿瘤：

• 诱发细胞呼吸功能性障碍，导致无氧呼吸增强，机体细胞长期处于低氧环境下易诱发正常细胞突变，促使正常细胞转变为恶性肿瘤细胞

• 高血糖还促使机体产生大量自由基，进一步增加正常细胞发生突变的风险，诱发恶性增殖细胞产生

• 高血糖直接促使高胰岛素血症

3.2 肿瘤细胞糖酵解代谢活跃形成肿瘤微环境：

图（8）肿瘤细胞糖酵解代谢活跃形成肿瘤微环境

首先，肿瘤组织由于其快速生长的特点，且血管结构异常导致供血减少，因此缺氧是肿瘤细胞普遍存在的状态。其次，肿瘤细胞的糖酵解能力是正常细胞的20~30倍，糖酵解强度与肿瘤生长速度和侵袭性密切相关。肿瘤中多至50%的ATP来源于糖酵解途径。例如：结肠癌肿瘤组织较外周组织糖摄取能力增加30倍，乳酸释放增加40倍，导致乳酸堆积，造成环境中PH值下降，从而影响免疫细胞的活性，使局部免疫受损，甚至导致免疫细胞的死亡，如图（9）所示。

图（9）T细胞活化与能量代谢（糖酵解）

综上，肿瘤细胞的代谢特点使葡萄糖成为肿瘤调节治疗的重要靶点。

三. 功能医学思维指导下代谢综合征与恶性肿瘤干预原则

1. 营养调控基因表达

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图（10）营养调控基因表达

环境影响基因表达，称为表观遗传。食物、营养作为外来刺激与人体相互作用，均衡的营养通过基因表达可使多种代谢风险降低，起正向作用。相反，不适当或不均衡的营养则会导致多种代谢风险升高。

图（11）功能医学营养评估

如图（11）所示，功能医学营养评估根据个人体态、体型、体脂率、身高等，及影像学检查，例如：核磁共振、CT等数据进行个性化分析。例如：体重指数BMI，BMI值高可能是肥胖导致，可能是代谢综合症导致，还可能是其他原因。

针对所有问题，功能医学最终倾向于从饮食、生活方式方面进行改善。

2. 生活方式干预

据调查仅有5%的人会积极地参加锻炼、坚持运动。最近两年美国发病率和死亡率都开始出现下降趋势，而我国目前仍然处于上升阶段，还未见拐点。在运动方面推崇适度有氧运动及无氧运动的交替进行。有氧运动可增加心肺功能、改善体能、减少脂肪。无氧抗阻训练可增加肌肉含量，同时可以减少脂肪，改变体型。肌肉的增加可使机体具有更强的抗压能力。

3. 食物的功能性作用

3.1 通过食物获取必要的营养素

人体通过摄取食物获得其营养素的功能性效果，例如：构建人体、生长、发育、生育、维持基本的呼吸、心跳，进行生化反应，酶的产生、调控代谢、调控免疫、调控生物转化及解毒等。

3.2 术后恢复补充额外的营养素

临床中，术后的病人，会比平时需要更多的营养素来支持伤口愈合、代谢、保证心肺功能等。在正常饮食外，还需要另外补充某些关键营养素。得到营养素补充的病人，从食欲、精神状态及体能恢复或伤口愈合等方面相较未得到补充的病人恢复得更快、更好。

3.3 限制碳水饮食

上述讨论了肿瘤的生长方式，高糖因素可能会导致肿瘤的进展。因此在很多情况下，对碳水化合物的摄入需要限制，增加优质蛋白的摄入，增加低升糖指数的食物摄入，多样化的主食搭配，有利于减少肿瘤细胞对葡萄糖的过分摄取。

• 高血糖促进某些肿瘤的增殖（启动子）

• 胰岛素是主要的生长因子和增殖的（驱动因素）胰岛素使葡萄糖被利用

• 肿瘤大小及生长与血浆胰岛素水平、血浆乳酸水平有关

• 低碳水饮食导致血浆胰岛素和乳酸下降

• 低碳水饮食可减少胰岛素介导的葡萄糖摄取进入肿瘤细胞

• 低碳水化合物、高蛋白饮食减缓肿瘤生长，防止癌症发生

• 肿瘤细胞比正常细胞更依赖糖酵解

• 通过抗血管生成、抗炎和促凋亡机制，生酮饮食（脂肪:碳水+蛋白=4:1）已被证明能阻止多种癌症的肿瘤生长, 如图（12）所示

• 10%~20%低碳水、高蛋白饮食与生酮饮食一样，能有效减缓肿瘤生长

• 降低血清葡萄糖、胰岛素和糖酵解，减缓肿瘤生长，降低肿瘤发病率，并与现有治疗相结合，无体重减轻或肾衰竭

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图（12）作为癌症辅助治疗的生酮饮食

生酮饮食每日治疗奶昔配方（低碳水&高蛋白&高脂肪）

• ​蛋白粉：35-40g蛋白质+中链甘油三酯1汤匙

• 酒石酸肉碱：1/2茶匙（1.5-2.0g）

• 磷脂酰胆碱：1茶匙（170mg胆碱）&磷酯酰丝氨酸：1/2茶匙（400mg）

• 乙酰左旋肉碱：1/2茶匙（1.5g）

• 虫草、香菜、灵芝各3g

• 欧米伽-3,6,7,9必需脂肪酸1-2汤匙（4-6g）

• 纤维素粉（可溶性+不溶性纤维）1-2茶匙

• 带皮水果加入1/2有机柠檬

• 配料可选：薄荷、橙汁、生姜、肉桂、小豆蔻、香草、可可豆、菠菜、欧芹、羽衣甘蓝

需要注意，生酮饮食包括生酮饮食期间的时间及程度等需要在专业医师的指导及监控下进行，自行操作会有产生多种副作用的风险，例如：营养不良、吸收不利、菌群失调等问题。

4. 营养物质干预代谢综合征及肿瘤

功能性营养素产品、天然植物的提取物的干预对于治疗有更高效、更精准、更强化的作用，且副作用更小。

欧米伽-3（Ω-3）脂肪酸减少肥胖、肿瘤进展

• 2000-6000mg/日

• 肥胖和炎症都是多种癌症的危险因素，包括绝经后妇女的乳腺癌

• 摄入Ω-3多不饱和脂肪酸可降低患乳腺癌的风险，还可减少肥胖相关炎症及胰岛素抵抗

不饱和脂肪酸对肥胖、高血脂人群有良好的控制作用，并能减少炎症，降低胰岛素抵抗，从而改善代谢综合征状态，降低恶性肿瘤的风险。

小檗碱（黄连素）的抗肿瘤作用、抑制其生长

• 抑制肿瘤性细胞，包括：乳腺癌、白血病、黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、口腔癌、舌癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、胃癌

• 500-1000mg/次，3次/日的异喹啉生物碱

• 促进肿瘤细胞凋亡

• 抑制致癌物质

• 抑制细胞粘附分子

• 抑制炎症因子：TNF-a，IL-6，COX-2

• 抗菌​

小檗碱可通过提高胰岛素的敏感性，促进胰岛分泌、减少葡萄糖吸收，尤其对肠道菌群的调节有效。

小檗碱对2型糖尿病的作用

• 提高胰岛素敏感性

• 促进胰岛素分泌

• 通过调节肝脏葡萄糖和脂肪代谢，调控PPARg蛋白的表达

• 减少肠道葡萄糖吸收

• 抗氧化保护，减少糖尿病并发症

• 调节肠道微生物群的组成（富集有益微生物群并抑制有害微生物群）

姜黄素类化合物通过降低血清游离脂肪酸对2型糖尿病的作用

姜黄素是天然食物添加剂/色素之一。功能医生会用姜黄素进行抗炎、抗氧化。一项双盲安慰剂对照试验，姜黄素补充（300mg/日×3个月）可显著降低：

• 空腹血糖（P＜0.01）

• HbA1c（P=0.031）

• 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（P＜0.01）

• 血清总FFAs（P＜0.01）

• 甘油三酯（P=0.018）

姜黄素与肥胖及代谢综合征

• ↓空腹血糖

• ↑胰岛β细胞功能

• ↑脂联素水平

• ↓甘油三酯

• ↓脂肪生成

• ↓瘦素→↓脂肪肝的肝纤维化

• ↓脂肪细胞的炎症

• ↑胰岛素敏感性

白藜芦醇的炎症调节作用

白藜芦醇同样可以通过调节多种炎症因子，以达到抗炎、抗氧化的作用。

• 葡萄白藜芦醇提高血清脂联素，1000-5000mg/日，下调炎症基因：显著降低炎症因子高敏C反应蛋白(-26%, P=0.03)，肿瘤坏死因子-α(-19.8%, P=0.01)，纤溶酶原激活物抑制剂1型(-16.8%, P=0.03)，白细胞介素-6/白细胞介素-10比值(-24%, P=0.04)，降低空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白和胰岛素抵抗

• 增加抗炎白细胞介素-10(19.8%, P=0.00) 和脂联素(6.5%, P=0.07)

白藜芦醇对肿瘤的抑制作用

如图（13）所示，白藜芦醇对致癌基因有抑制作用，及对抑癌基因有保护性作用。

图（13）白藜芦醇的化学增敏作用

绿茶儿茶素

绿茶是所有茶中唯一具有抗癌作用的品种，归因于其含有的儿茶素。如图（14）所示，每日补充3g儿茶素，可有效改善胰岛素抵抗状态，同时抑制大量炎性因子，调整并改善代谢状态。

图（14）绿茶儿茶素

作者总结：

总而言之，无论是代谢的问题，还是恶性肿瘤的风险，利用功能医学的思路去除病因，努力还原生理平衡，扭转病理性的失衡，并且保持下去，才是焕发生机的正确之路。

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